Плавикс (Plavix)
75 мг
Клопидогрел – Clopidogrel
Sanofi Winthrop Industrie - Synthelabo
Эмийн хэлбэр: Бүрхүүлтэй шахмал

ЭРҮҮЛ МЭНДИЙН ДААТГАЛЫН ҮНИЙН ХӨНГӨЛӨЛТ

Үнийн дээд хязгаар: 8000

ЭМД хөнгөлөх хэмжээ: 2400

Даатгуулагч төлөх дүн: 5600

Эмчийн ангилал:

D

А, В - Ангиллын эмийг өрх, сум, тосгоны эрүүл мэндийн төв, клиникүүд

С - Ангиллын эмийг нэгдсэн эмнэлэг, хэвтүүлэн эмчлэх ортой клиник, амаржих газар, тусгай эмнэлэгүүд,

D - Ангиллын эмийг зөвхөн төрөлжсөн мэргэшлийн эмнэлгийн эмч бичих эрхтэй

Атеротромбозын хүндрэл үүсэхээс сэргийлэх 

  • Насанд хүрэгсдийн зүрхний булчингийн шигдээс (хэдэн өдрөөс 35 өдөр хүртэл), цус хомсролын цус харвалт (7 өдрөөс 6 сар хүртэл) буюу эсвэл оношлогдсон захын артерийн судасны бөглөрөлт өвчин 
  • Титэм судасны цочмог хам шинж бүхий насанд хүрэгсэд 
    • ST сегмент нь өргөгдөөгүй өвчтөн (тогтворгүй зүрхний бах буюу эсвэл Q шүдгүй зүрхний шигдээс), үүнд титэм судсанд стент тавиулсан өвчтөн хамаарна. 
    • Бүлэн хайлуулах эмийн эмчилгээ явуулах боломжтой болон эмийн эмчилгээний үед ST сегмент нь өргөгдсөн (зүрхний цочмог шигдээс) өвчтөн (ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэнэ.): 

Атеротромбын болон тромбэмболийн хүндрэлээс (цус харвалт, тосгуурын фибриляцийн үед (мерцательный аритми)) сэргийлэх 

  • Тосгуурын фибриляцитай (мерцательный аритми) өвчтөн: цус алдалт үүсэх эрсдэл багатай болон шууд бус үйлдэлтэй цусны бүлэгнэлтийг саатуулах эм хэрэглэхэд тохиромжгүй, судасны хүндрэл үүсгэх дор хаяж 1 эрсдэл хүчин зүйлтэй өвчтөн (ацетилсалицилын хүчилтэй хамт). 

Бэлдмэлийг дараах тохиолдолд хэрэглэхийг цээрлэнэ. 

  • Клопидогрел болон бэлдмэлийн найрлага дахь туслах бодист хэт мэдрэг өвчтөн 
  • Хүнд явцтай элэгний дутагдал 
  • Цочмог цус алдалт, жишээ нь идэгдмэл шархлаанаас цус алдах, гавлын доторх цус харвалт 
  • Лактоз зохидоггүй удамшлын ховор эмгэг, лактазын дутагдал, глюкоз-галактозын шингээлтийн алдагдал 
  • Жирэмсэн ба хөхүүл үе (жирэмсэн ба хөхүүл үеийн хэрэглээ гэсэн хэсгийг үз) 
  • 18 хүртэл насны хүүхэд (эмчилгээний үр нөлөө болон аюулгүй эсэх нь тогтоогдоогүй) 

Клопидогрелыг хоолноос хамааралгүйгээр ууж хэрэглэнэ. 

CYP2C19 изоферментийн идэвх хэвийн насанд хүрэгсэд ба настангууд

  • Зүрхний шигдээс, цус хомсдлын цус харвалт, оношлогдсон захын артерийн судасны бөглөрөлт эмгэг
    • Бэлдмэлийг 75мг тунгаар хоногт 1 удаа хэрэглэнэ.
    • ST сегмент нь өргөгдөөгүй титэм судасны цочмог хам шинж (тогтворгүй зүрхний бах, Q шүдгүй зүрхний шигдээс):
      • Клопидогрелын эмчилгээг 1 удаагийн ачааллын тунгаар (300мг) хэрэглэж эхэлнэ. Дараа нь хоногт 75мг тунгаар 1 удаа (ацетилсалицилын хүчлийг хоногт 75-325мг тунгаар хамт) хэрэглэнэ. Ацетилсалицилын хүчлийг илүү өндөр тунгаар хэрэглэж байгаа учир үүнтэй холбоотойгоор цус алдах эрсдэл нэмэгддэг. Ийм тохиолдолд ацетилсалицилын хүчлийн тунг 100мг-с хэтрүүлж болохгүй. Эмчилгээний хамгийн тохиромжтой үргэлжлэх хугацаа тусгайлан тогтоогдоогүй. Эмнэл зүйн судалгааны үр дүнгээр эмчилгээний хамгийн эерэг нөлөө эмчилгээний 3 дахь сард ажиглагдана. Ээлж эмчилгээ 12 сар хүртэл хугацаагаар үргэлжилнэ.
    • ST сегмент нь өргөгдсөн титэм судасны цочмог хам шинж (ST сегмент нь өргөгдсөн  зүрхний булчингийн цочмог шигдээс):
      • Клопидогрелыг 75мг тунгаар хоногт 1 удаа хэрэглэх бөгөөд эхлээд ачааллын тунгаар (300мг) 1 удаа ацетилсалицилын хүчил болон бүлэн хайлуулах эмтэй (эсвэл бүлэн хайлуулах эмгүй) хамт хэрэглэнэ. 75-с дээш насны өвчтөнд клопидогрелын эмчилгээг ачааллын тунгүйгээр эхлүүлнэ. 

Хавсарсан эмчилгээг өвчний шинж тэмдэг илэрсний дараа аль болох түргэн эхлэх ба дор хаяж 4 долоо хоног үргэлжлүүлнэ. Клопидогрел болон ацетилсалицилын хүчлийн хавсарсан эмчилгээний үр дүнг уг заалтаар 4 долоо хоногоос удаан хугацаагаар хэрэглэж судлаагүй. 

  • Тосгуурын фибрилляци (мерцательный аритми):
    • Клопидогрелыг 75мг тунгаар хоногт 1 удаа хэрэглэнэ. Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй (75-100мг/хоног) хамт эхлүүлэх ба цаашдаа хамт үргэжлүүлнэ. 

Бэлдмэлийн ээлжит тунг мартаж өнгөрөөх

  • Хэрэв бэлдмэлийн ээлжит тунг мартаж өнгөрөөснөөс хойш 12 цагаас бага хугацаа өнгөрсөн байвал мартаж өнгөрөөсөн тунг яаралтай хэрэглэнэ. Дараа нь дараагийн тунг ердийн хугацаанд нь хэрэглэнэ.
  • Хэрэв бэлдмэлийн ээлжит тунг мартаж өнгөрөөснөөс хойш 12 цагаас дээш хугацаа өнгөрсөн байвал өвчтөн дараагийн тунг ердийн хугацаанд нь хэрэглэнэ. Тунг давхарлаж хэрэглэж болохгүй. 

CYP2C19 изоферментийн үйл ажиллагааны удамшлын багасалт бүхий өвчтөн

  • CYP2C19 изоферментийн тусламжтай явагддаг метаболизм суларснаар клопидогрелын үйлдэл багасаж болно.
  • CYP2C19 изоферментийн идэвх бага  өвчтөнд илүү өндөр тунгаар (600мг ачааллын тунгаар, дараа нь 150мг-р хоногт 1 удаа өдөр бүр) хэрэглэх үед клопидогрелын тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг багасгах үйлдэл ихэсдэг (“фармакокинетик” гэсэн хэсгийг үз). Гэвч CYP2C19 изоферментийн удамшлын шалтгаантай багасалтын улмаас бэлдмэлийн метаболизм нь суларсан өвчтөнд зориулсан тунгийн тохиромжтой дэглэм эмнэл зүйн судалгаагаар одоог хүртэл тогтоогдоогүй. 

Онцгой бүлэг өвчтөн

  • Өндөр настай өвчтөн
    • Өндөр настай өвчтөнийг залуу хүмүүстэй харьцуулахад тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах үйлдэл болон цус гоожих хугацааны үзүүлэлтээр ялгаа илрээгүй байна. Өндөр настай өвчтөнд тунг зохицуулах шаардлагагүй. 
  • Хүүхэд
    • Хүүхдэд хэрэглэсэн туршлага байдаггүй. 
  • Бөөрний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй өвчтөн
    • Хүнд явцтай бөөрний гэмтэлтэй (креатининий клиренс 5-15мл/мин) өвчтөнд бэлдмэлийг хоногт 75мг тунгаар давтан хэрэглэсний дараа АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар (25%) эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад багассан ба харин цус гоожих хугацааны уртсал нь клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар хэрэглэсэн эрүүл хүмүүсийнхтэй төстэй байсан байна. Үүнээс гадна бүх өвчтөнд бэлдмэл зохимж сайтай байсан байна. 
  • Элэгний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй өвчтөн
    • Элэгний хүнд явцтай эмгэгтэй өвчтөн клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар 10 өдөр хэрэглэсний дараа АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад төстэй байсан байна. Цус гоожих дундаж хугацаа бүлэг тус бүрд мөн адил байсан. 
  • Үндэстэн ястны ялгаа
    • Клопидогрелээс түүний идэвхтэй метаболит үүсгэдэг завсрын болон багассан  метаболизмыг нөхцөлдүүлдэг CYP2C19 изоферментийн аллель генийн тархалт янз бүрийн үндэстэн ястанд өөр өөр байдаг. (фармакогенетик гэсэн хэсгийг үз) Монголжуу төрхтэй хүмүүст CYP2C19 изоферментийн генотипийн эмнэл зүйн үр дүнд үзүүлэх нөлөөг судалсан судалгаа бага байдаг. 
  • Эрэгтэй ба эмэгтэй хүмүүсийн ялгаа
    • Клопидогрелын фармакодинамикын шинжийг эрэгтэй ба эмэгтэй хүмүүст харьцуулж судалсан бага хэмжээний судалгаагаар эмэгтэйчүүдэд АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах үйлдэл нь бага байсан ба харин цус гоожих хугацааг уртасгах үйлдэл нь ялгаагүй байсан байна. 

Том хэмжээний хяналтат CAPRIE судалгаагаар (цус хомсдлын хүндрэл үүсэх эрсдэл бүхий өвчтөнд клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй харьцуулж) эмнэл зүйн үр дагаврын давтамж, бусад гаж нөлөө, клиник лабораторийн үзүүлэлт зэрэг нь эрэгтэй ба эмэгтэй хүмүүст адил байсан байна.

Тун хэтэрсний улмаас илрэх нөлөө

  • Шинж тэмдэг
    • Клопидогрелын тун хэтэрсэн тохиолдолд цус гоожих хугацаа ихсэх бөгөөд улмаар цус алдах хэлбэрийн дараагийн хүндрэл үүсэж болно. 
  • Эмчилгээ
    • Цус алдах эрсдэл илэрсэн тохиолдолд тохирсон эмчилгээний арга хэмжээ шаардагдана. Клопидогрелын антидот тогтоогдоогүй. Хэрэв уртассан цус гоожих хугацааг түргэн богиносгох шаардлага гарвал тромбоцитын масс хийнэ. 

Эмнэл зүйн судалгааны явцад ажиглагдсан гаж нөлөө

  • Клопидогрелын аюулгүй байдлын судалгааг 44000-с олон өвчтөнд явуулсан бөгөөд ялангуяа 12000-с олон өвчтөн нь жил болон жилээс удаан хугацаагаар эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөн байсан.
  • CARPIE судалгаагаар клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар хэрэглэхэд түүний зохимж нь ерөнхийдөө ацетилсалицилын хүчлийг хоногт 325мг тунгаар хэрэглэх үеийн зохимжтой тохирч байсан ба өвчтөний нас, хүйс, арьс өнгөөс хамаарахгүй байжээ.
  • Дор дурьдсан эмнэлзүйн ач холбогдол бүхий гаж нөлөө нь 4 том хэмжээний эмнэлзүйн судалгааны (CARPIE, CURE, CLARITY, COMMIT) явцад ажиглагдсан болно. 

Цус алдалт, цус харвалт

  • Клопидогрел ба ацетилсалицилын хүчлийн дан эмчилгээг харьцуулахад
    • CARPIE эмнэлзүйн судалгаагаар:
      • Клопидогрел ба ацетилсалицилын хүчлийг хэрэглэсэн өвчтөний цус алдалтын нийт бүх давтамж 9,3% байв. Хүнд явцтай цус алдалтын давтамж клопидогрелыг хэрэглэх үед 1,4%, ацетилсалицилын хүчлийг хэрэглэх үед 1,6% тус тус байсан байна.
      • Хоол боловсруулах замын цус алдалт клопидогрел хэрэглэсэн өвчтөнд 2,0%  (0,7%-д нь эмнэлэгт хэвтэх шаардлага гарсан), ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн өвчтөнд 2,7% (1,1%-д нь эмнэлэгт хэвтэх шаардлага гарсан) тус тус тохиолдсон байна.
      • Бусад цус алдалтын давтамж клопидогрел хэрэглэсэн өвчтөнд ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн өвчтөнөөс илүү (7,3%-ын эсрэг 6,5%) байсан. Гэхдээ хүнд явцтай цус алдалтын давтамж  дээрх 2 бүлэгт адил (0,6%-ын эсрэг 0,4%) адил байжээ. Уг 2 бүлгийн аль алинд нь арьсанд цус харвах, арьс хөхрөх, хамраас цус алдах шинж олонтаа ажиглагдсан. Харин цус хурах, цустай шээх, нүдэнд цус харвах (гол нь нүдний салст) зэрэг шинж ховор тохиолдсон.
      • Тархины цус харвалтын давтамж клопидогрел хэрэглэсэн өвчтөнд 0,4%, ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн өвчтөнд 0,5% илэрсэн байна. 
  • Клопидогрел+ацетилсалицилын хүчлийн хавсарсан эмчилгээг плацебо+ацетилсалицилын хүчлийн эмчилгээтэй харьцуулахад
    • CURE эмнэлзүйн судалгаагаар клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгийг плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэгтэй харьцуулж судлахад том хэмжээний цус алдалт үүсэх давтамж (3,7% ба 2,7%) болон бага хэмжээний цус алдалт илрэх давтамж (5,1% ба 2,4%) ихэссэн байна. Том хэмжээний цус алдалт илрэх үндсэн эх үүсвэр нь хоол боловсруулах зам ба артерийн судсанд хатгалт хийсэн хэсэг юм.
    • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгийг плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэгтэй харьцуулж судлахад амь насанд аюултай цус алдалтын давтамж (2,2% ба 1,8%) болон нас баралтаар төгсөх цус алдалтын давтамж (0,2% ба 0,2%) үнэн магадтайгаар ялгаагүй байсан байна.
    • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн өвчтөнд амь насанд аюулгүй том хэмжээний цус алдалт үүсэх давтамж плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэгтэй харьцуулахад үнэн магадтайгаар ихэссэн (1,6% ба 1%) ба харин тархин доторх цус харвалтын давтамж адил (2 бүлэгт 0.1%) байсан байна.
    • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үеийн том хэмжээний цус алдалтын давтамж ацетилсалицилын хүчлийн тунгаас хамаарсан (< 100мг – 2,6%; 100-200мг – 3,5%, >200мг – 4,9%) ба плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үеийн давтамжтай төстэй (< 100мг – 2,0%; 100-200мг – 2,3%, >200мг – 4,0%)  байсан.
    • Гол ба титэм судсыг холбох мэс ажилбар хийлгэхээс 5-с олон өдрийн өмнө бэлдмэлийг хэрэглэхээ зогсоосон өвчтөнд уг ажилбарыг хийснээс хойш 7 хоногийн хугацаанд том хэмжээний цус алдалт илэрсэн тохиолдол  ихсээгүй (клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэг 4,4% ба плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэг 5,3%) байна.
    • Гол ба титэм судас холбох ажилбар хийхийн өмнөх сүүлийн 5 өдөр тромбоцитын агрегацийг дарангуйлах эмчилгээг зогсоолгүй үлдээсэн өвчтөнд дээрх эрсдэлийн давтамж ажилбарын дараа 9,6% (клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед)  ба 6,3% (ацетилсалицилын хүчлийг плацебо-той хэрэглэсэн үед) байсан байна.
    • CLARITY эмнэлзүйн судалгаагаар том хэмжээний цус алдалт (тархины цус харвалт буюу эсвэл гемоглобин >5г/дл багасалт бүхий цус алдалт) 2 бүлэгт адил (клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 1,3%, плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 1,1%) болох нь тогтоогдсон. Энэ нь 2 бүлэгт фибрин хайлуулах буюу  гепарин эмчилгээний төрлөөс хамаарахгүй адил байсан.
    • Үхэлд хүргэх цус алдалт (клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 0.8%, плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 0.6%) болон тархины цус харвалтын давтамж (клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 0.5%, плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн үед 0.7%) дээрх 2 бүлэгт бага бөгөөд ялгаагүй байсан байна.
    • COMMIT эмнэл зүйн судалгаагаар тархины ба тархины бус том хэмжээний цус алдалтын нийт давтамж клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн болон плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгийн аль алинд нь бага байсан (0,6% ба 0,5%) ба хоорондоо ялгаагүй байсан нь тогтоогдсон.
    • ACTIVE-A эмнэл зүйн судалгаагаар том хэмжээний цус алдалт илрэх давтамж клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэгт (6,7%) плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгээс (4,3%) илүү байсан байна. 2 бүлгийн том хэмжээний гол цус алдалт нь тархины цус харвалт (5,3% ба 3,5%)  ба хоол боловсруулах замын цус алдалт (3.5% ба 1,8%) юм. Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгийн тархины цус харвалт нь плацебо-г ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлгийнхээс илүү (1,4% ба 0,8%) байсан. Эдгээр бүлгийн  хооронд үхэлд хүргэх цус алдалтын (1,1% ба 0,7%) болон цус алдалтын цус харвалтын (0,8% ба 0,6%) давтамж нь статистикын ач холбогдол бүхий ялгаагүй байсан байна. 

Цусны зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • CARPIE эмнэл зүйн судалгаагаар клопидогрел хэрэглэсэн 4 өвчтөн (0,04%), ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн 2 өвчтөнд  (0,02%) хүнд явцтай нейтропени (нейтрофилийн тоо цөөрөл (<0.45×109/л) ажиглагдсан.
  • Клопидогрел хэрэглэсэн 9599 өвчтөнөөс 2-т нь нейтрофилийн тоо 0-той тэнцүү байсан ба харин ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн  9586 өвчтөний нэгд нь ч ийм хэмжээний багасалт ажиглагдаагүй. Клопидогрелыг хэрэглэх үеийн цус төлжилтийг дарангуйлах нөлөө маш бага байдаг боловч клопидогрел хэрэглэж байгаа өвчтөнд халуурах болон халдварын бусад шинж илэрвэл нейтропени байж болзошгүй тул өвчтөнийг шинжлэх шаардлагатай.
  • Клопидогрелын эмчилгээний явцад цус төлжилгүйдлийн цус багадалтын нэг тохиолдол ажиглагдсан байна.
  • Хүнд явцтай томбоцитопени (тромбоцитын тоо цөөрөлт <80×109/л) клопидогрел хэрэглэсэн бүлэгт 0,2%, ацетилсалицилын хүчил хэрэглэсэн бүлэгт 0,1% байсан. Маш ховор тохиолдолд тромбоцитын тоо ≤30∙109/л багассан талаар тэмдэглэгдсэн байна. 

CARPIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A зэрэг эмнэлзүйн судалгаагаар ажиглагдсан эмнэлзүйн ач холбогдол бүхий бусад гаж нөлөө

  • Дээр дурьдсан эмнэл зүйн судалгаа явуулах үед ажиглагдсан гаж нөлөөний давтамжийг ДЭМБ-ын ангиллаар ангилж доор жагсаав. Байнга ≥10%, олонтаа ≥1% ба < 10%, хааяа ≥0,1% ба < 1%, ховор ≥0,01% ба < 0,1%,   маш ховор <0.01%, давтамж тодорхойгүй – байгаа мэдээллээр гаж нөлөөний давтамжийг тодорхойлох боломжгүй. 

Мэдрэлийн системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Хааяа илрэх – Толгой өвдөх, толгой эргэх, гаж мэдрэхүй.
  • Ховор илрэх – толгой эргэх
  • Хоол боловсруулах замын зүгээс илрэх гаж нөлөө:
  • Олонтаа илрэх – хэвлийн өвдөлт, хоол боловсруулах замын хямрал, суулгалт
  • Хааяа илрэх  - ходоод ба 12 хуруу гэдэсний шархлаа, ходоодны үрэвсэл, бөөлжилт,  дотор муухайрах, өтгөн хатах, гэдэс дүүрэх. 

Арьс ба арьсны дайврын зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Хааяа илрэх – Загатнаа, тууралт.
  • Цус ба тунгалгийн системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт:
  • Хааяа: цус гоожих хугацаа уртсах, захын цусан дахь тромбоцит, лейкроцит, нейтрофилийн тоо цөөрөх, эозинофилийн тоо олшрох.
  • Зах зээлийн судалгааны үед илэрсэн гаж нөлөө:
  • Цус ба тунгалгийн системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт:
  • Давтамж тодорхойгүй: хүнд явцтай цус алдалт, ялангуяа арьсан доорх, яс булчингийн,  нүдний цус харвалт (нүдний салст бүрхүүлийн, нүдний эд болон торлог бүрхүүлд), амьсгалын замын цус алдалт (цустай цэр гарах, уушгины цус алдалт), хамрын цус алдалт, цустай шээх, хагалгааны дараах шархнаас цус алдах, үхэлд хүргэх цус алдалт (ялангуяа гавлын доторх цус алдалт, хоол боловсруулах замын цус алдалт, хэвлийн гялтангийн арын цус харвалт), агранулоцитоз, гранулоцитопени, цус төлжилгүйдлийн цус багадалт/цусны бүх эсийн тоо цөөрөх, бүлэнт тромбоцитопенийн пурпур, олдмол гемофили А. 

Дархлалын системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй. анафилакс төст  урвал,  ийлдсийн өвчин, бусад тиенопиридинуудтай (тиклопиди, празугрел) солбицсон харшлын урвал болон цусны зүгээс урвал илрэх  (онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз) 

Сэтгэцийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: ухаан балартах,  хий үзэгдэл 

Мэдрэлийн системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: амтлах мэдрэхүйн өөрчлөлт 

Судасны системийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: судасны үрэвсэл, цусны даралт багасах. 

Амьсгалын систем, цээжний хөндийн эрхтэн, голтын зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: бронх агчих,  уушгины завсрын эдийн үрэвсэл, эозинофилийн уушгины үрэвсэл 

Хоол боловсруулах замын зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: бүдүүн гэдэсний үрэвсэл (ялангуяа бүдүүн гэдэсний шархлаат болон лимфоцитар үрэвсэл), нойр булчирхайн үрэвсэл, амны хөндийн үрэвсэл. 

Элэг ба цөсний замын зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: элэгний цочмог дутагдал, элэгний үрэвсэл(халдварын бус). 

Арьс ба арьсан доорх эдийн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: толбот гөвдрүүт улайралт буюу эсвэл эксфолиатив тууралт, судас мэдрэлийн хаван, арьсны цэврүүт үрэвсэл (олон хэлбэрийн улайрал, Стивенс -Джонсоны хам шинж,  эпидермийн хордлогот үхжил), цочмог явцтай тархмал экзантем хэлбэрийн пустулез, эмийн хэт мэдрэгшлийн хам шинж, системийн илрэлтэй болон эозинофилийн тоо ихсэлт бүхий эмийн шалтгаантай тууралт,  намарс, хавтгай үлд 

Яс булчин, холбогч эдийн зүгээс

  • Давтамж тодорхойгүй: үений өвдөлт, үений үрэвсэл, булчингийн өвдөлт.

Бөөр ба шээс дамжуулах замын зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: бөөрний түүдгэнцрийн үрэвсэл.

Бэлэг эрхтэн, хөхний булчирхайн зүгээс илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: эрчүүдийн хөх томрох

Ерөнхий өөрчлөлт ба хэрэглэсэн хэсэгт илрэх өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: халууралт. 

Лабораторийн ба багажийн шинжилгээний өөрчлөлт

  • Давтамж тодорхойгүй: элэгний үйл ажиллагааны үзүүлэлт хэвийн хэмжээнээс хазайх,  цусан дахь креатининий хэмжээ ихсэх. 
  • Клопидогрел нь эмийн урьдал бодис бөгөөд түүний идэвхтэй метаболитын нэг нь тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлдаг. Клопидогрелын идэвхтэй метаболит нь АДФ-ыг тромбоцитын P2Y12 рецептортой холбогдохыг нь сонгомлоор саатуулснаар АДФ хамааралт GPIIb/IIIa бүрдлийн идэвхжил дарангуйлагдаж улмаар тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар багасна. Эргэлтгүйгээр холбогдсонтой холбоотойгоор  тромбоцит нь өөрийн үлдсэн амьдралын бүхий л хугацаанд (ойролцоогоор 7-10 өдөр) АДФ-ын цочруулд мэдрэг бус болно. Тромбоцитын хэвийн үйл ажиллагаа эргэж сэргэх нь тромбоцитын шинэчлэгдэх хурдтай тохирч явагдана.
  • АДФ-с өөр идэвхжүүлэгч бодисын нөлөөгөөр үүсгэгдсэн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг АДФ чөлөөлөгдсөний улмаас ихэссэн тромбоцитын идэвхжлийг багасгах замаар мөн дарангуйлна.
  • Идэвхтэй метаболит нь цитохром Р450 ферментийн системийн тусламжтайгаар үүсдэг бөгөөд уг ферментийн системийн зарим нь полиморфизмоороо ялгаатай байж болох ба эсвэл бусад бэлдмэлийн нөлөөгөөр дарангуйлагдаж болно. Иймээс бүх өвчтөнд тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар хангалттай дарангуйлагдахгүй байж болно.
  • Клопидогрелыг 75мг тунгаар өдөр бүр хэрэглэх үед эм хэрэглэсэн эхний өдрөөс л АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах үйлдэл нь илэрхий ажиглагддаг бөгөөд 3-7 хоногийн хугацаанд аажим нэмэгдэж дараа нь тогтмол түвшинд очно. (тэнцвэрт байдалд хүрэх үед). Тэнцвэрт байдлын үед тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар дунджаар 40-60% дарангуйлагдана. Клопидогрелын хэрэглээг зогсоосны дараа тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанар болон цус гоожих хугацаа ойролцоогоор 5 хоногийн хугацаанд аажмаар эхний түвшиндээ эргэж хүрнэ.
  • Клопидогрел нь судасны (дурын байрлал дахь) атеросклерозын гэмтлийн үед атеротромбоз үүсэхээс сэргийлэх чадвартай. Энэ нь ялангуяа тархины, титэм судасны, захын судасны гэмтлийн үед илэрнэ.
  • ACTIVE-A эмнэл зүйн судалгаагаар шууд бус үйлдэлтэй цусны бүлэгнэлтийг саатуулах бэлдмэл хэрэглэхэд тохиромжгүй, судасны хүндрэл үүсэх дор хаяж 1 эрсдэл хүчин зүйл бүхий тосгуурын фибриляцитай өвчтөнд клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэхэд зөвхөн ацетилсалицилын хүчлийг дангаар нь хэрэглэсэн бүлэгтэй харьцуулахад цус харвалт, зүрхний булчингийн шигдээс, ТМС-ийн гаднах системийн тромбэмболи буюу эсвэл судасны гаралтай нас баралтын (цус харвалт үүсэх эрсдлийг багасгаснаар их хэмжээгээр) давтамжийг  тус тус багасгадаг болох нь тогтоогдсон байна.
  • Ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэх үед клопидогрелын эмчилгээний үр нөлөө эрт илрэх ба 5 жил хүртэл хугацаагаар хадгалагдана.
  • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэг өвчтөнд том судасны хүндрэл үүсэх эрсдэл багасах нь үндсэндээ цус харвалт үүсэх давтамж их хэмжээгээр багассантай холбоотой.
  • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэх үед янз бүрийн явцтай цус харвалт үүсэх эрсдэл багасах ба түүнчлэн клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн бүлэгт зүрхний булчингийн шигдээс үүсэх давтамж багасах хандлагатай байдаг. Гэвч ТМС-ын гаднах тромбэмболийн буюу судасны гаралтай нас баралтын давтамжийн ялгаа ажиглагдаагүй байна.
  • Үүнээс гадна клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй хам хэрэглэхэд зүрх судасны шалтгаанаар эмнэлэгт хэвтэх хоногийн нийт тоо багасдаг байна. 

Шимэгдэлт

  • Клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар нэг удаа болон давтан ууж хэрэглэх үед бэлдмэл түргэн шимэгдэнэ.
  • Цусны сийвэн дэх өөрчлөгдөөгүй клопидогрелын концентраци  түүнийг ууж хэрэглэснээс хойш ойролцоогоор 45 минутын дараа дундаж дээд хэмжээндээ (75мг тунгаар 1 удаа ууж хэрэглэсний дараа ойролцоогоор 2,2-2,5нг/мл) хүрнэ.
  • Шээстэй ялгарах клопидогрелын метаболитын талаарх мэдээллээр түүний шимэгдэлт ойролцоогоор 50% гэж үздэг. 

Тархалт

  • In vitro орчинд клопидогрел ба түүний цусан дахь идэвхгүй метаболит нь цусны сийвэнгийн уурагтай  түр зуур холбогдох (98% ба 94% тус тус) ба уг холбоо нь концентраци 100мг/л хүртэл үед ханаагүй байна. 

Метаболизм

  • Клопидогрел элгэнд эрчимтэй метаболизмд орно. In vitro болон in vivo  орчинд 2 замаар метаболизмд орно. Эхний зам нь эстеразын тусламжтай явагдах бөгөөд цаашдаа идэвхгүй карбоксилын хүчлийн уламжлал үүсгэн гидролиз-д орох (цусан дахь метаболитын 85%), нөгөө зам нь цитохром Р450 системийн ойролцоотой явагдах метаболизм юм.
  • Клопидогрел нь эхлээд завсрын метаболит болох 2-оксо-клопидогрел үүсгэх хүртэл метаболизмд орно. Дараа нь 2-оксо-клопидогрел-с клопидогрелын идэвхтэй метаболит болох клопидогрелын тиолын уламжлал үүснэ.
  • In vitro орчинд уг идэвхтэй метаболит нь үндсэндээ CYP2C19 изоферментийн тусламжтай үүсэх боловч мөн түүний үүсэлтэнд CYP1A2, CYP2B6,  CYP3А4  зэрэг зарим изофермент оролцоно.
  • Клопидогрелын идэвхтэй тиолын метаболит нь in vitro орчны судалгаагаар тогтоогдсон бөгөөд тромбоцитын рецептортой түргэн, эргэлтгүй холбогдож тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлна.
  • Клопидогрелын идэвхтэй метаболитын цусны сийвэн дэх дээд концентраци нь (Cmax) түүнийг ачааллын тун буюу 300мг тунгаар 1 удаа хэрэглэхэд 75мг барих тунгаар 4 өдөр хэрэглэсний дараах дээд концентрацитай харьцуулахад 2 дахин их байсан байна. Цусан дахь концентраци нь ойролцоогоор 30-60 минутын дараа дээд хэмжээндээ (Cmax) хүрдэг. 

Ялгаралт

  • Хүн 14С-тэмдэгт клопидогрелыг ууж хэрэглэсний дараа цацраг идэвхийн ойролцоогоор 50% нь шээстэй, 46% нь өтгөнтэй хамт тус тус 120 цагийн хугацаанд ялгардаг.
  • Бэлдмэлийг 75мг тунгаар 1 удаа ууж хэрэглэсний дараа клопидогрелын хагас ялгарлын хугацаа нь ойролцоогоор 6 цаг байна. 1 удаа болон давтан хэрэглэсний дараах цусан дахь идэвхгүй метаболитын хагас ялгарлын хугацаа нь 8 цаг байна. 

Фармакогенетик

  • CYP2С19 изофермент нь клопидогрелын идэвхтэй метаболит болон завсрын метаболит 2-оксоклопидогрелын аль алиных нь үүсэлтэнд оролцдог.
  • Клопидогрелын тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарын эсрэг үйлдэл болон фармакокинетикыг ex vivo орчинд тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанараар дамжуулан судлахад CYP2С19 изоферментийн генотипээс хамаарч ялгаатай байсан байна.
  • CYP2С19*1-ын аллель ген метаболизмын үйл ажиллагааг бүрэн хариуцдаг бол харин CYP2С19*2 ба CYP2С19*3 изоферментийн аллель ген нь үйл ажиллагааны бус ген юм. CYP2С19*2 изофермент ба CYP2С19*3 изоферментийн аллель ген нь европжуу төрхтэй хүмүүсийн ойролцоогоор 85%, монголжуу төрхтэй хүмүүсийн ойролцоогоор 99%-д нь метаболизмын бууралтын шалтгаан болдог. Метаболизмгүй байх буюу эсвэл метаболизмын бууралттай холбоотой бусад аллель ген нь нийт хүн амын дунд ховор тохиолддог ба CYP2С19*4, *5, *6, *7, *8  зэрэг аллель генээр хязгаарлагддаггүй.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага өвчтөнд дээр дурьдсан үйл ажиллагааны алдагдал бүхий 2 аллель ген байдаг.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага хүмүүсийн фенотипийн тархалтын давтамжийн мэдээлэл нийтлэгдсэн бөгөөд Европжуу төрхтэй хүмүүсийн 2%, хар арьстай хүмүүсийн 4%, хятад хүмүүсийн 14% нь ийм байсан байна. Өвчтөний CYP2С19 изоферментийн генотипийг тодорхойлдог шинжилгээ байдаг.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага, завсрын, өндөр, маш өндөр зэрэг 4 бүлэг бүхий 40 эрүүл хүнд хийсэн солбицсон судалгаагаар идэвхтэй метаболитын концентраци, АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах дундаж үзүүлэлт нь дээрх 4 бүлэгт илэрхий ялгаагүй болох нь тогтоогдсон байна.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага хүмүүсийн идэвхтэй метаболитын концентрацийг CYP2С19 изоферментийн идэвх өндөр хүмүүстэй харьцуулахад 63-71%-р бага байсан байна.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага эрүүл хүмүүст клопидогрелыг 300мг ачааллын тун/75мг барих тунгаар (300/75мг) хэрэглэх үед тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах дундаж үзүүлэлтээр тромбоцитын эсрэг идэвх нь 24% (24 цагийн дараа) 37% (эмчилгээний 5 дахь өдөр) байсан ба CYP2С19 изоферментийн идэвх өндөр ((39% (24 цагийн дараа) ба 58% (эмчилгээний 5 дахь өдөр)) болон CYP2С19 изоферментийн идэвх завсрын хүмүүстэй ((37% (24 цагийн дараа) ба 60% (эмчилгээний 5 дахь өдөр)) харьцуулахад багассан байна.
  • CYP2С19 изоферментийн идэвх бага эрүүл хүмүүст клопидогрелыг 600мг ачааллын тун/150мг барих тунгаар (600/150мг) хэрэглэх үед идэвхтэй метаболитын концентраци нь 300мг/75мг схемээр хэрэглэх үеийнхээс их байсан. Үүнээс гадна тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах идэвх нь 32% (24 цагийн дараа) ба 61% (эмчилгээний 5 дахь өдөр) байсан бөгөөд энэ нь 300/75мг схемээр хэрэглэсэн CYP2С19 изоферментийн идэвх бага хүмүүсийнхээс их, 300/75мг схемээр хэрэглэсэн CYP2С19 изоферментийн идэвх илүү өндөр бүлгийн хүмүүсийнхтэй төстэй байсан байна. Уг бүлгийн өвчтөнд хэрэглэх тунгийн тохиромжтой дэглэм эмнэл зүйн судалгаагаар бүрэн тогтоогдоогүй.
  • Клопидогрел хэрэглэсэн тогтвортой байдалд байгаа 335 хүнд хийсэн 6 судалгаагаар дээрхтэй төстэй үр дүн илэрсэн бөгөөд CYP2С19 изоферментийн идэвх өндөр хүмүүстэй харьцуулахад CYP2С19 изоферментийн идэвх завсрын хүмүүсийн цусан дахь идэвхтэй метаболитын концентраци 28%-р,  CYP2С19 изоферментийн идэвх бага хүмүүсийнх 72%-р тус тус багассан ба тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах идэвх нь 5,9% болон 21,4% зэрэг тус тус ялгаатай буурсан болох нь тогтоогдсон.
  • Клопидогрел хэрэглэж байгаа  өвчтөний эмнэл зүйн үр дүнд CYP2С19 изоферментийн генотипийн нөлөөг үнэлэх тандалт, санамсаргүй түүврийн, хяналтат, судалгаа хийгдээгүй. Генотипийн үр нөлөөг үнэлсэн дараах эмнэл зүйн судалгаа байдаг. Үүнд: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38, ACTIVE-A, түүнчлэн нийтлэгдсэн хэд хэдэн когортын судалгаа.
  • TRITON-TIMI 38 ба 3 когортын судалгаагаар (Collet, Sibbing, Guisti) CYP2С19 изоферментийн завсрын болон бага идэвх бүхий хавсарсан бүлгийн өвчтөнд зүрх судасны хүндрэлийн давтамж (нас баралт, зүрхний шигдээс, цус харвалт) болон стент-д бүлэн суух давтамж CYP2С19 изоферментийн идэвх өндөр бүлэг өвчтөнтэй харьцуулахад их байсан нь тогтоогдсон.
  • CHARISMA болон 1 когортын судалгаагаар (Simon) CYP2С19 изоферментийн идэвх өндөр бүлэг өвчтөнтэй харьцуулахад зүрх судасны хүндрэлийн давтамж зөвхөн CYP2С19 изоферментийн идэвх бага бүлэг өвчтөнд ихэссэн байна.
  • CURE, CLARITY, ACTIVE-A болон  1 когортын судалгаагаар (Trenk) CYP2С19 изоферментийн метаболизмын эрчмээс хамаарсан зүрх судасны хүндрэлийн давтамжийн ихсэлт ажиглагдаагүй байна. 

Цус алдах эрсдэл үүсгэх эмийн бэлдмэлтэй хамт хэрэглэх нь

  • Эдгээр нь клопидогрелын үйлдлийг хүчжүүлснээр цус алдалт үүсэх эрсдлийг нэмэгдүүлнэ. Цус алдалт үүсгэх эрсдэлтэй эмийн бэлдмэлтэй клопидогрелыг болгоомжтой хэрэглэнэ. 

Варфарин

  • Клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар хэрэглэхэд варфариныг удаан хугацаагаар хэрэглэж буй өвчтөний варфарины (CYP2C19 изоферментийн бодис) фармакокинетик болон ОУТХ (олон улсын тэнцвэржүүлсэн харьцаа) өөрчлөгддөггүй ба клопидогрелыг варфаринтай хамт хэрэглэж байгаа тохиолдолд цус алдалт ихсэнэ. Учир нь цусны бүлэгнэлтэнд үл хамаарах нэмэлт нөлөө үзүүлдэгтэй холбоотой. Иймээс уг хослолыг хэрэглэхдээ болгоомжлох хэрэгтэй. 

IIb/IIIa - рецепторыг хориглогч

  • Клопидогрел болон IIb/IIIa - рецепторыг хориглогч бэлдмэлийн хооронд фармакодинамикын харилцан үйлчлэл илэрч болзошгүй тул тэдгээрийг хамт хэрэглэхдээ ялангуяа цус алдах эрсдэл өндөр өвчтөнд (гэмтэл, мэс ажилбар, бусад эмгэг байдал) болгоомжтой хэрэглэх шаардлагатай. (онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз). 

Ацетилсалицилын хүчил

  • Ацетилсалицилын хүчил нь АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын агрегацийг дарангуйлах клопидогрелын  үйлдлийг өөрчилдөггүй ба харин клопидогрел нь ацетилсалицилын хүчлийн коллагенаар өдөөгдсөн тромбоцитын агрегацийг саатуулах үйлдлийг хүчжүүлдэг.
  • Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй (500мг-р хоногт 2 удаа 1 өдөр) хамт хэрэглэхэд цус гоожих хугацааны илэрхий ихсэлт (клопидогрел хэрэглэснээр үүсдэг) үүсдэггүй. Клопидогрел ба ацетилсалицилын хүчлийн хооронд цус алдах эрсдлийг ихэсгэх фармакодинамикын харилцан үйлчлэл байж болно.
  • Иймээс дээрх 2 бэлдмэлийг хамт болгоомжтой хэрэглэх шаардлагатай. Клопидогрелыг ацетилсалицилын хүчилтэй (75-325мг тунгаар хоногт 1 удаа) 1 жил хүртэл хугацаагаар хэрэглэсэн эмнэлзүйн судалгаа байдаг. 

Гепарин

  • Эрүүл хүмүүст явуулсан эмнэлзүйн судалгаагаар клопидогрелыг хэрэглэх үед гепарины тунг өөрчлөх шаардлагагүй ба түүний цусны бүлэгнэлтийг саатуулах үйлдэл өөрчлөгддөггүй байна.
  • Гепариныг хамт хэрэглэх үед клопидогрелын тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг саатуулах үйлдэл өөрчлөгддөггүй.
  • Плавикс болон гепарины хооронд цус алдалт үүсэх эрсдлийг нэмэгдүүлэхээр фармакодинамикын харилцан үйлчлэл байж болох тул эдгээр бэлдмэлийг хамт болгоомжтой хэрэглэх шаардлагатай. 

Бүлэн хайлуулах бэлдмэл

  • Зүрхний булчингийн цочмог шигдээстэй өвчтөнд клопидогрелыг фибрин өвөрмөц буюу эсвэл фибрин өвөрмөц бус бүлэн хайлуулах бэлдмэл болон гепаринтай хамт хэрэглэн аюулгүй байдлын судалгаа явуулсан.
  • Эмнэл зүйн ач холбогдол бүхий цус алдалтын давтамж бүлэн хайлуулах эм ба гепариныг ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэсэн тохиолдолд адил байсан байна. 

Стероид бус үрэвслийн эсрэг эм

  • Эрүүл хүмүүст явуулсан эмнэлзүйн судалгаагаар клопидогрел ба напроксеныг хамт хэрэглэсэн үед хоол боловсруулах замын далд цус алдалт ихэссэн байна.
  • Гэвч клопидогрел болон стероид бус үрэвслийн эсрэг бусад эмийн харилцан үйлчлэлийн судалгаа байдаггүй учир орчин үед клопидогрелыг стероид бус үрэвслийн эсрэг бусад эмтэй хамт хэрэглэх үед хоол боловсруулах замын цус алдалтын эрсдэл ихэсдэг эсэх нь тодорхойгүй.
  • Иймээс клопидогрелыг стероид бус үрэвслийн эсрэг эмтэй (ялангуяа ЦОГ-2 ферментийг саатуулагч) хамт болгоомжтой хэрэглэнэ. (онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз). 

Серотонины эргэн орохыг сонгомлоор хориглогч

  • Серотонины эргэн орохыг сонгомлоор хориглогч нь тромбоцитын идэвхжлийг өөрчилдөг ба цус алдах эрсдлийг ихэсгэдэг учир серотонины эргэн орохыг сонгомлоор хориглогчийг клопидогрелтэй хамт болгоомжтой хэрэглэнэ. 

Бусад хавсарсан эмчилгээ

  • CYP2C19  изоферментийг хүчтэй болон дунд зэрэг хориглогч
    • Клопидогрел нь CYP2C19 ферментийн системийн тусламжтайгаар өөрийн идэвхтэй метаболит үүстэл метаболизмд ордог учир уг ферментийн системийг дарангуйлдаг эмийн бэлдмэл хэрэглэснээр клопидогрелын идэвхтэй метаболитын түвшин багасаж болно. Уг харилцан үйлчлэлийн эмнэл зүйн ач холбогдол тогтоогдоогүй. Иймээс болгоомжлох үүднээс клопидогрелийг CYP2C9 изоферментийн системийг хүчтэй болон дунд зэрэг дарангуйлдаг бэлдмэлтэй хамт хэрэглэхээс зайлхийнэ.
    • CYP2C19 изоферментийн системийг хүчтэй болон дунд зэрэг дарангуйлдаг бэлдмэлд омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол орно.
    • CYP2C19 изоферментийн системийг хүчтэй болон дунд зэрэг дарангуйлдаг протоны шахуургыг хориглогч бэлдмэлтэй клопидогрелийг хамт хэрэглэхээс зайлсхийнэ. (“фармакокинетик” ба “фармакогенетик”, “онцгой анхааруулга” гэсэн хэсгийг үз). Протоны шахуургыг хориглогчийг клопидогрелтэй хамт хэрэглэх шаардлага гарвал пантопразол, лансопразол зэрэг CYP2C19 изоферментийг бага зэрэг дарангуйлдаг бэлдмэлтэй хэрэглэнэ. 

Фармакокинетикийн болон фармакодинамикын харилцан үйлчлэлийг судлах зорилгоор клопидогрелыг бусад эмийн бэлдмэлтэй хамт хэрэглэн зарим эмнэлзүйн судалгаа явуулахад дараах үр дүн илэрсэн байна. 

  • Клопидогрелыг атенолол, нифедипин, эсвэл уг 2 бэлдмэлтэй хамт хэрэглэхэд эмнэлзүйн ач холбогдол бүхий фармакодинамикын харилцан үйлчлэл ажиглагдаагүй байна. 
  • Фенобарбитал, эстрогентэй хамт хэрэглэхэд клопидогрелын фармакодинамикт илэрхий нөлөө үзүүлээгүй. 
  • Клопидогрелтэй хамт хэрэглэх үед теофиллин ба дигоксины фармакокинетикийн үзүүлэлтүүд өөрчлөгдөөгүй. 
  • Ходоодны хүчил саармагжуулах бэлдмэл нь клопидогрелын шимэгдэлтийг багасгадаггүй. 
  • Фенитоин болон толбутамидыг клопидогрелтэй хамт аюулгүй хэрэглэж (CARPIE судалгаагаар) болно. Клопидогрел нь фенитоин, толбутамид, түүнчлэн цитохром Р450-ын бүлгийн CYP2С9 изоферментийн тусламжтай метаболизмд ордог стероид бус үрэвслийн эсрэг эм зэрэг бусад эмийн бэлдмэлийн метаболизмд нөлөөлөх магадлал бага байна. 
  • Ангиотензин хувиргагч ферментийг хориглогч, шээс хөөх эм, бета-адреноблокатор, кальцийн удаан сувгийг саатуулагчид, цусан дахь липидийн хэмжээг багасгах бэлдмэл,титэм судсыг өргөсгөгч бэлдмэл, цусан дахь сахарын хэмжээг багасгах эм (ялангуяа инсулин), эпилепсийн эсрэг эм,даавар орлуулах эмчилгээ, GPIIb/IIIa рецепторыг саатуулагчид: эмнэлзүйн судалгаагаар эмнэлзүйн ач холбогдол бүхий сөрөг харилцан үйлчлэл илрээгүй. 

CYP2C8 изоферментийн бодис болох эмийн бэлдмэлтэй хамт хэрэглэх нь

  • Эрүүл хүмүүст хийсэн судалгаагаар клопидогрел нь репаглинидын системийн концентрацийг ихэсгэдэг болох нь тогтоогдсон. In vitro судалгаагаар клопидогрелын глюкуронидын метаболитоор CYP2C8 изофермент дарангуйлагдсаны улмаас репаглинидын системийн концентраци ихэсдэг болох нь тогтоогдсон.
  • Клопидогрелыг CYP2C8 изоферментийн тусламжтайгаар метаболизмд орж бие махбодоос гадагшилдаг эмийн бэлдмэлтэй (жишээ нь репаглинид, паклитаксел) хамт хэрэглэхэд тэдгээрийн цусан дахь концентраци  ихэсдэг учир болгоомжлох шаардлагатай. 

Онцгой анхааруулга! 

  • Клопидогрелын эмчилгээний үед ялангуяа эмчилгээний эхний долоо хоногт буюу эсвэл зүрхний инвазив мэс ажилбарын дараа цус алдалтын шинж (ялангуяа далд цус алдалт) илэрч байгаа эсэхийг сайтар ажиглана.
  • Цус алдах эрсдэл ба цусны зүгээс илрэх гаж нөлөөтэй холбоотойгоор эмчилгээний явцад цус алдалт үүсэж буй эмнэлзүйн сэжигтэй шинж илэрсэн тохиолдолд яаралтай цусны шинжилгээ хийж зориуд идэвхжүүлсэн тромбопластины хугацаа, тромбоцитын тоо, тромбоцитын үйл ажиллагааны идэвхжлийн үзүүлэлт зэргийг тодорхойлох ба шаардлагатай бусад шинжилгээг хийнэ.
  • Клопидогрел болон тромбоцитын эсрэг бусад бэлдмэлийг гэмтэл, мэс ажилбар, бусад эмгэг байдалтай холбоотой цус алдах эрсдэл өндөр өвчтөн, түүнчлэн ацетилсалицилын хүчил,  стероид бус үрэвслийн эсрэг эм (ялангуяа ЦОГ-2-ыг саатуулагч эм), гепарин, гликопротеины IIb/IIIа-г саатуулагч бэлдмэл хэрэглэж байгаа өвчтөн зэрэгт тус тус болгоомжтой хэрэглэнэ.
  • Клопидогрелыг варфаринтай хамт хэрэглэх үед цус алдалт ихсэж болно. (эмийн харилцан үйлчлэл гэсэн хэсгийг үз) Иймээс клопидогрелийг варфаринтай хамт болгоомжтой хэрэглэнэ.
  • Хэрэв өвчтөн төлөвлөгөөт хагалгаанд орох гэж байгаа бол энэ үед тромбоцитын агрегацийг дарангуйлах үйлдэл шаардлагагүй байвал хагалгаанаас  5-7 хоногийн өмнө клопидогрелыг хэрэглэхээ зогсооно.
  • Клопидогрел цус гоожих хугацааг уртасгадаг учир цус алдах (хоол боловсруулах замын, нүдний доторх) эрсдэл бүхий өвчтэй хүмүүст болгоомжтой хэрэглэнэ.
  • Клопидогрел хэрэглэж байгаа өвчтөнд хоол боловсруулах замын салст бүрхүүлийн гэмтэл үүсгэдэг бэлдмэлийг (ацетилсалицилын хүчил, стероид бус үрэвслийн эсрэг эм) болгоомжтой хэрэглэнэ.
  • Клопидогрелыг хэрэглэх үед (дангаар нь болон ацетилсалицилын хүчилтэй хамт хэрэглэх) цус алдалтыг тогтооход  илүү удаан хугацаа шаардагдаж болох ба түүнчлэн ер бусын цус алдалт (байрлал болон үргэлжлэх хугацаагаараа) үүссэн тохиолдолд энэ тухайгаа эмчлэгч эмчдээ хэлэх шаардлагатайг өвчтөнд анхааруулна.
  • Ямар нэгэн хагалгааны өмнө болон ямар нэгэн шинэ эмийн бэлдмэл хэрэглэхийн өмнө өвчтөн клопидогрел хэрэглэж байгаа тухайгаа эмчдээ (нүүр ам судлаач эмч мөн хамаарна) зайлшгүй мэдэгдэнэ.
  • Клопидогрелыг хэрэглэсний дараа маш ховор тохиолдолд (зарим үед бүр богино хугацаагаар) бүлэнт тромбоцитын тоо цөөрлийн пурпур (тромботический тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпур) үүссэн тохиолдол илэрсэн бөгөөд энэ нь тромбоцитын тоо цөөрлийн болон бичил судасны эмгэгийн цус задралын цус багадалтын шинжээр илрэх ба мэдрэлийн өөрчлөлт, бөөрний үйл ажиллагааны өөрчлөлт, халууралт дагалдаж ажиглагдана.
  • Бүлэнт тромбоцитын тоо цөөрлийн пурпур нь плазмаферез зэрэг яаралтай эмчилгээ шаардагддаг  амь насанд аюултай байдал юм.
  • Цус хомсдлын давтан хүндрэлийн өндөр эрсдэлтэй тархины цусны эргэлтийн түр зуурын өөрчлөлт буюу эсвэл цус харвалтаар өвдөөд удаагүй байгаа өвчтөн клопидогрел ба ацетилсалицилын хүчлийг хамт хэрэглэхэд том хэмжээний цус алдалт үүсэх давтамж ихсэнэ. Иймээс ийм хослолыг болгоомжтой хийх ба  түүнийг хэрэглэх эмнэл зүйн ач холбогдол нь батлагдсан үед хэрэглэнэ.
  • Клопидогрелийг хэрэглэх үед олдмол гемофили үүссэн тохиолдол мэдээлэгдсэн. Цус алдалт дагалдсан болон дагалдаагүй хэсэгчлэн идэвхжүүлсэн тромбопластины хугацаа тусгайлан гэмтэж ихэссэн үед олдмол гемофили үүсэх боломжтой болохыг анхаарах хэрэгтэй. Олдмол гемофили нь батлагдсан өвчтөнг ажиглах хэрэгтэй ба уг өвчнийг мэргэжлийн эмч эмчлэх бөгөөд клопидогрелийг хэрэглэхээ зогсооно.
  • CYP2C19 изоферментийн идэвхжил бага бүхий өвчтөн клопидогрелыг зөвлөсөн тунгаар хэрэглэх үед клопидогрелын идэвхтэй метаболит бага үүсэх ба  түүний тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг саатуулах үйлдэл сул илэрнэ. Үүнтэй холбоотойгоор титэм судасны цочмог хам шинжийн үед буюу эсвэл арьсаар дамжуулан хийх титэм судасны ажилбарын үед клопидогрелыг зөвлөсөн тунгаар хэрэглэх үед зүрх судасны хүндрэл үүсэх давтамж CYP2C19 изоферментийн идэвхжил хэвийн өвчтөнтэй харьцуулахад илүү өндөр илэрч болно.
  • CYP2C19 изоферментийн генотипийг тодорхойлох сорил байдаг ба эдгээр сорилыг эмчилгээний страгеги сонгоход туслах зорилгоор хэрэглэж болно.
  • CYP2C19 изоферментийн идэвхжил бага бүхий өвчтөнд клопидогрелыг илүү өндөр тунгаар хэрэглэх талаар анхаарах хэрэгтэй. (“фармакокинетик”, “фармакогенетик”, “болгоомжлол”, “хэрэглэх арга, тун” гэсэн хэсгийг үз)
  • Өвчтөнөөс өмнө нь тиенопиридины уламжлалын бусад эмийн бэлдмэлд (тиклопидин, прасугрел зэрэг) харшлын болон цусны зүгээс урвал илэрч байсан талаар асуумж цуглуулах хэрэгтэй ба учир нь тиенопиридины уламжлалын бэлдмэлийн хооронд солбицсон харшлын болон цусны зүгээс урвал илэрдэг талаар мэдээлэгдсэн байдаг. (гаж нөлөө гэсэн хэсгийг үз). Тиенопиридинууд нь дунд зэргийн болон хүнд явцтай харшлын урвал (тууралт, судас мэдрэлийн хаван) буюу эсвэл цусны зүгээс илрэх урвал (тромбоцит ба нейтрофилийн тоо цөөрөх) үүсгэж болзошгүй.
  • Тиенопиридины бүлгийн бэлдмэлийн нэгд нь өмнө нь харшлын болон цусны зүгээс урвал илэрч байсан өвчтөнд тиенопиридины бүлгийн бусад бэлдмэлийг хэрэглэхэд төстэй урвал илрэх эрсдэл ихсэж болно. Иймээс харшлын болон цусны зүгээс илрэх урвалыг хянахыг зөвлөнө.
  • Эмчилгээний явцад элэгний үйл ажиллагааны идэвхийг хянах шаардлагатай. Хүнд явцтай элэгний эмгэгийн үед цусархаг эмзэгшил үүсэх эрсдэлтэйг санах хэрэгтэй. Клопидогрелыг 7-с цөөн хоногтой цочмог цус харвалттай өвчтөнд хэрэглэхгүй. (учир нь энэ байдлын үед түүнийг хэрэглэсэн мэдээлэл байдаггүй) 

Тусгай бүлэг өвчтөн 

Клопидогрелын идэвхтэй метаболитын фармакокинетик нь тусгай бүлэг өвчтөнд судлагдаагүй. 

  • Настангууд
    • 75-с дээш насны хүмүүсийн цус гоожих хугацаа болон тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарын үзүүлэлт нь залуу хүмүүстэй харьцуулахад ялгаагүй байсан байна. Иймээс энэ насны хүмүүст тунг зохицуулах шаардлагагүй. 
  • Хүүхэд
    • Мэдээлэл байдаггүй. 
  • Бөөрний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй өвчтөн
    • Хүнд явцтай бөөрний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй (креатининий клиренс 5-15мл/мин) өвчтөнд клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар давтан хэрэглэсний дараа АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах үйлдэл нь эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад 25%-р багассан ба харин цус гоожих хугацааны уртсал нь эрүүл хүмүүсийнхтэй  (клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар хэрэглэж буй) ойролцоо байсан байна. 
  • Элэгний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй өвчтөн
    • Хүнд явцтай элэгний эмгэгтэй өвчтөнд клопидогрелыг хоногт 75мг тунгаар өдөр бүр 10 хоног хэрэглэсний дараа АДФ-р өдөөгдсөн тромбоцитын бөөгнөрөмтгий чанарыг дарангуйлах үйлдэл нь эрүүл хүмүүсийнхтэй  ойролцоо байсан байна. Цус гоожих дундаж  хугацаа мөн дээрх 2 бүлэгт төстэй байсан. 
  • Үндэстэн ба арьс өнгөний ялгаа
    • Завсрын болон бага идэвхийг хариуцдаг CYP2C19 изоферментийн аллель генийн тархалт нь янз бүрийн арьс, үндэстэнд ялгаатай байдаг. Монголжуу төрхтэй хүмүүсийн талаарх хэвлэлийн мэдээлэл маш бага байдаг учир эмнэл зүйн үр дүнд CYP2C19 изоферментийн генотипийн  ач холбогдлыг (цус хомсролын хүндрэл үүсгэх) үнэлэх боломжгүй. 

Болгоомжлол! 

  • Дунд зэргийн явцтай элэгний дутагдал (цус алдах эрсдэл бүхий) – хэрэглэсэн эмнэлзүйн туршлага бага 
  • Бөөрний дутагдал – хэрэглэсэн эмнэл зүйн туршлага бага 
  • Гэмтэл, мэс ажилбар (онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз) 
  • Цус алдах эрсдэл бүхий өвчин (ялангуяа хоол боловсруулах замын, нүдний доторх цус алдалт), ялангуяа хоол боловсруулах замын салст бүрхүүлийг гэмтээдэг эмийн бэлдмэлтэй (ацетилсалицилын хүчил, стероид бус үрэвслийн эсрэг эм) хамт хэрэглэх 
  • Цус алдах эрсдэл ихэссэн хүмүүс: гэмтэл, мэс ажилбар ба бусад эмгэг байдлын улмаас, түүнчлэн ацетилсалицилын хүчил, гепарин, варфарин,гликопротеин IIb/IIIа–г саатуулагч бэлдмэл, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) ферментийг сонгомлоор саатуулдаг эм, цус алдах эрсдэлд хүргэдэг бусад бэлдмэл,серотонины мэдрэлийн төгсгөлд эргэн орохыг сонгомлоор саатуулдаг эм хэрэглэж байгаа өвчтөн (эмийн харилцан үйлчлэл, онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз) 
  • CYP2C8 изоферментийн тусламжтайгаар метаболизмд ордог эмийн бэлдмэлтэй (репаглинид, паклитаксел) хамт хэрэглэх (эмийн харилцан үйлчлэл гэсэн хэсгийг үз) 
  • CYP2C19 изоферментийн идэвх бага өвчтөн (“фармакокинетик”, “фармакогенетик”, “хэрэглэх арга, тун”, “онцгой анхааруулга”) 
  • Бусад тиенопиридины уламжлалын бэлдмэлд (тиклопидин, празугрел) харшлын болон цусны зүгээс урвал илэрч байсан өгүүлэмжтэй үед (харшлын болон цусны зүгээс солбицсон урвал илэрч болзошгүй (онцгой анхааруулга гэсэн хэсгийг үз)) 
  • Тархины цусны эргэлтийн түр зуурын өөрчлөлт буюу эсвэл цус хомсролын цус харвалтаар өвдөөд удаагүй байгаа өвчтөн. (ацетилсалилцилын хүчилтэй хамт хэрэглэх үед “онцгой анхааруулга “ гэсэн хэсгийг үз”)

Автомашин жолоодох болон машин механизмтэй ажиллах чадварт бэлдмэлийн үзүүлэх нөлөө

  • Плавикс автомашин жолоодох болон машин механизмтэй ажиллах чадварт илэрхий нөлөөлдөггүй. 

Жирэмсэн үе

  • Амьтанд хийсэн судалгаагаар клопидогрел нь жирэмсэн үе, үр хөврөлийн хөгжил, төрөлт, төрсний дараах хөгжилд шууд болон шууд бус сөрөг нөлөө үзүүлээгүй байна. Амьтан дээр хийгдсэн судалгааны үр дүнгээр хүнд үзүүлэх урвалыг урьдчилан хэлэх боломжгүй хийгээд клопидогрелыг жирэмсэн эмэгтэйд хэрэглэсэн эмнэл зүйн хяналтат судалгаа байдаггүй учир болгоомжлох үүднээс бэлдмэлийг жирэмсэн үед зайлшгүй шаардлагатайгаас бусад тохиолдолд хэрэглэхгүй. 

Хөхүүл үеийн хэрэглээ

  • Хархан дээр хийсэн судалгаагаар клопидогрел болон түүний метаболит нь хөхний сүүтэй ялгардаг болох нь тогтоогдсон. Харин хүний хөхний сүүнд нэвтэрдэг эсэх нь тодорхойгүй. Олонхи эмийн бэлдмэл хөхний сүүнд нэвтэрч хөхүүл хүүхдэд сөрөг нөлөө үзүүлж болох тул эмчлэгч эмч плавикс бэлдмэлийн эхэд үзүүлэх эмчилгээний ач холбогдлоос хамаарч түүнд нэг бол бэлдмэлийг хэрэглэхээ зогсоох, эсвэл хөхөөр хоололтыг зогсоох эсэхийг зөвлөнө. 

Эмийн хэлбэр

  • 75мг нимгэн бүрхүүлтэй шахмал хэлбэрээр үйлдвэрлэнэ.
  • Шахмалыг 7, 10, 14 ширхгээр хөнгөн цагаан фольгитой блистертэй гаргана.
  • 7 ба 14 шахмал бүхий 1, 2, 3 блистерийг, 10 шахмал бүхий 1,2,3, 10 блистерийг хэрэглэх зааврын хамт цаасан хайрцганд савлана. 

Хадгалах хугацаа

  • 3 жил.
  • Савлалтан дээрх хүчинтэй хугацаа дууссанаас хойш бэлдмэлийг хэрэглэхгүй.

Хадгалах нөхцөл

  • 30°С-аас доош хэмийн хүүхэд хүрэхээргүй газар хадгална.
  • “Б” дансанд бүртгэж хадгална.. 

Шинээр нэмэгдсэн:

Засвартай байна...

Энэхүү платформ нь энгийн иргэдэд зориулагдаагүй зөвхөн анагаах ухааны салбарын мэргэжилтнүүдэд зориулагдсан болно. Дур мэдэн өөрийгөө эмчлэхийг хориглоно ! Дур мэдэн хийсэн үйлдлээс гарах үр дагаврыг бид хариуцахгүй.

Бид күүки буюу үйлдлийг бүртгэх технологи ашиглан тодорхой төрлийн мэдээллийг хадгалах ба энэ нь үйлчилгээг сайжруулах, түүнд дүн шинжилгээ хийх зорилготой юм. Таны мэдээлэл бусдад дамжуулагдахгүй.