Фабри өвчин гэж юу вэ?

Андерсон Фабрийн өвчин нь лизосомын хуримтлалын өвчин дотроос хамгийн түгээмэл тохиолддог (тархалтаараа Гаучерын өвчний дараа орох) өвчнүүдийн нэг бөгөөд төрөлхийн гликосфинголипидын бодисын солилцооны өөрчлөлтийн улмаас янз бүрийн эсийн лизосомд глоботриазилцерамид (Gb3) хуримтлагдсанаас үүсдэг өвчин юм. Европд Фабрийн өвчтэй 366 хүнд судалгаа явуулахад өвчний шинж тэмдэг эхэлснээс хойш эрэгтэйд 13.7, эмэгтэйд 16.3 жилийн дараа оношийг тогтоожээ. Фабри өвчин нь бөөрний, зүрхний, мэдрэлийн өвчний хэлбэрээр илрэхээс гадна түгээмэл бус хэлбэрүүдээр илэрнэ.

Хамгийн түгээмэл буюу 35 насанд ойролцоогоор 50% тохиолддог бөөрний хэлбэр нь бөөрний дутагдлын нэг шалтгаан болдог. Нэгэн судалгаагаар уг өвчнөөр өвчилсөн 55 настай бүх эрэгтэйд бөөрний дутагдал илэрчээ. Харин 37-40 настай 2000 гаруй өвчтөнд өөр нэгэн судалгаагаар эрчүүдэд 14%, эмэгтэйчүүдэд 2% бөөрний дутагдлын тохиолдол гарсан байна.

АНУ-ын 2010 оны өвчлөлийн мэдээгээр 2005-2009 онд шинээр бөөрний дутагдал, Фабри өвчин гэж оношлогдсон 95 тохиолдол (80 эрэгтэй, 15 эмэгтэй) байгаа нь жилд нийт өвчлөлийн 0.02%-г эзэлж байна. Япон улсад хийсэн судалгаагаар диализд орж байгаа 514 эрэгтэй өвчтөний 6 буюу 1,2%-д нь лейкоцитын альфа-галактозидазА (альфа-галА) буурсан, генийн мутаци илэрсэн.

Эмгэг жам

Фабрийн өвчин нь глобориазилцерамид (Gb3) задарч галактоз үүсэхэд катализын үүрэг бүхий лизосомын энзим болох гидролаза альфа-галА-ийн дутагдлын улмаас үүсдэг. Альфа-галА уураг нь Х хромосомын урт мөрний (Хq22.1) 12kb-т кодлогддог. Одоо альфа-галА уургийн хэдэн зуун мутаци тодорхойлогдоод байгаа. Нэг гэр бүл, ойрын садангууд дунд өвөрмөц, ижил мутациуд илэрдэг бөгөөд шинэ мутаци илрэх нь маш ховор. Gb3 нь глобозидын усгүйжих процессын дунд шатанд үүсдэг.

Глобозид нь бөөр болон улаан эсийн мембранд байдаг үндсэн гликосфинголипид бөгөөд энэ церамидэд 3 сахарын үлдэгдэл, N ацетилгалактозамины үлдэгдэл бэхлэгдсэн (ceramide-glu-gal-gal-galNac) бүтэцтэй бөгөөд задрал нь элэг, дэлүү, ясны чөмөгийн лизосомд явагддаг.  Идэвхтэй Альфа-галА түвшин бага үед эд эсэд Gb3 хуримтлагддаг. Gb3 нь мэдрэлийн аутономик зангилаа, нурууны зангилаа, бөөрний түүдгэнцэр, сувганцар болон завсрын эдийн эс, зүрхний булчингийн эс, хавхлагийн фиброцит эс болон зүрхний дамжуулах замд хуримтлагдаж маш олон өвчний шинжээр илэрдэг. Ялангуяа Gb3 нь судасны эндотель, судасны гөлгөр булчингийн эс болон перицит болон бөөрний эд эсэд илүү хуримтлагддаг. Эдгээр эсүүдэд гликосфинголипид хуримтлагдах нь судасны бөглөрөл, ишеми, инфарктад хүргэдэг.

Хэдийгээр Gb3 нь бусад эсүүдэд хуримтлагддаг ч судасны хананд хуримтлагдах нь илүү ноцтой. Тухайлбал насанд хүрсэн хүнд Gb3-г багасгах энзим орлуулах эмчилгээний үр дүнд эндотелийн Gb3-г бууруулдаг хэдий ч судасны нарийсал сайн багасдаггүй учир тархинд цус харвах эрсдлээс хамгаалж чаддаггүй. Gb3 нь бөөрний түүдгэнцэрт ялангуяа подоцит эс, эндотель, мезангиаль эс болон төгсгөлийн сувганцарт илүү хуримтлагддаг. Иймээс Фабри өвчний бөөрний хэлбэрийн эхэн үеэс л протейнури, полиури шинжүүд илэрч эхэлдэг. Ховор тохиолдолд  бөөрний синусын уйланхай, лимфийн булчирхай томрох шинж илрэх боловч хэрхэн үүсч байгааг тайлбарлаж чадаагүй байна. Нүдний эвэрлэг бүрхэвчинд мөн хуримтлагдах боловч шинж тэмдэг бүдэг илэрдэг.

Зарим тохиолдолд ноцтой хуримтлал байхгүй үед өвчний шинж илэрч байгаа нь өвчин үүсэхэд өөр бусад тайлбарлагдаагүй хүчин зүйлс байж магадгүй юм.  Нэгэн судалгаанд Фабри өвчний генотиптэй, 57 эмэгтэйгээс ердөө 1 өвчтөнд гэрлийн микроскопоор харахад эндотелийн эсэд гликолипид хуримтлагдсан, 50%-д нь бусад эсэд дунд зэргийн хуримтлал харагджээ. Гэсэн ч эдгээр хүмүүст зүрхний, бөөрний, тархины судасны эмгэг 90%-д илэрсэн.

Эмнэлзүй

• Мэдрэлийн гаралтай болон үе мөчний хүчтэй өвдөлт илэрнэ. Энэ нь хэт халуун, хүйтэн, биеийн хүчний ачаалал, стрессийн нөлөөнд ихэсдэг. 10 насанд мэдрэлийн шинжүүд 75% тохиолддог.
• Телангиоэктазис болон ангиокератома илэрнэ. Энэ нь гуя, цавь, хүйс орчимд түгээмэл тохиолддог. Уруул зузаарч, хамар томорно. Арьсны хэлбэр нь 17 насанд 70 гаруй хувь тохиолддог.
• Протейнури, полиури, полидипси болон бусад тайлбарлагдаагүй бөөрний эмгэг шинжүүдээр бөөрний хэлбэр илэрнэ. Энэ нь 35-40 насанд түгээмэл ба эрэгтэйд 50%, эмэгтэйд 20% тохиолддог. Дүрс оношийн шинжилгээгээр бөөрний уйланхай оношлогддог. Бөөрний хүнд дутагдалтай хүмүүст нефротик протейнури 80% тохиолддог. Шээсээр алдаж буй уургийн хэмжээ өндөр, насанд хүрсэн эрэгтэйчүүдэд (мочевин/креатинины харцаа ˃1,5gm/gm) бөөрний үйл ажиллагаа хурдан мууддаг. Харин эмэгтэйчүүдэд бөөрний үйл ажиллагаа нь шээсээр алдаж буй уургийн хэмжээтэй тийм ч хамааралтай биш. Шээсийг 2 туйлт микроскопоор харахад зууван хэлбэртэй, өөхөн бие буюу липидтэй холбогдсон сувганцрын эпитель эс болон Малтезийн бие харагддаг.
• Бусад өвөрмөц бус хэлбэрүүд нь залуу насанд илүү тохиолддог. Халуурах, даарах, хөдөлмөрийн чадвар буурах, хипогидроз, лимфоаденопати болон ходоод гэдэсний хямралын шинжүүд (гүйлгэх, хэвлийн өвдөлт) илэрнэ.
• Насанд хүрэгсдэд зүрхний болон тархины өөрчлөлтүүд хурдан явцтай илэрч Фабри өвчнөөр үхэхэд хүргэдэг.
• Зүрхний талаас илрэх эмгэгүүд нь зүүн ховдлын гипертрофи, зүрхний дутагдал, титэм судасны өвчин, аортын болон митраль хавхлагийн өөрчлөлт, зүрхний дамжуулалтын өөрчлөлтүүд илэрнэ. Энэ нь 40 орчим насанд 80% тохиолддог.  Артерийн гипертензи, аортын стенозын шалтгаангүй зүүн ховдлын томролтой өвчтөнд зүрхний цахилгаан бичлэгээр Фабри өвчнийг ялган оношилж болно.
• Тархины судасны өөрчлөлтийн хувьд түр зуурын ишемигээс тархины цус харвалт, сохрох шинжүүд илэрнэ. 40 орчим настай өвчтөнүүдийн ойролцоогоор 25%-д түр зуурын ишеми, цус харвалт илэрдэг.

Уг өвчин эрэгтэй буюу гемизиготуудад эмэгтэй гетерозиготоос илүү тохиолддог. Эрчүүдийн 80%-д нь 20-50 насанд мэдрэлийн, арьсны, зүрхний эмгэгүүд илэрнэ.  Гетерозигот эмэгтэйчүүдэд 90 гаруй хувьд нь шинж тэмдэг тод илэрдэг явагдахаас гадна цөөн тохиолдолд шинж тэмдэггүй явагддаг. Ямар тохиолдолд шинж тэмдэггүй явагдаж байгааг нь тайлбарлаж чадаагүй байна.

Дараах эмнэлзүйн болон шинжилгээний өөрчлөлт илэрвэл Фабри өвчнийг сэжиглэнэ.

• Мөчдийн хүчтэй өвдөлт үе үе, давтамжтай илрэх
• Судасны гэмтэл (жиш: ангиокератома)
• Хипохидроз
• Залуу насанд шалтгаан тодорхойгүй бөөрний архаг өвчин
• Залуу насанд шалтгаан тодорхойгүй зүрхний зүүн ховдлын томролт илрэх
• Залуу хүмүүст шалтгаан тодорхойгүй тархинд цус харвах
• Тохиолдлоор илрүүлсэн бөөрний олон уйланхай

Оношилгоо

Гэр бүл, удмын асуумжийг сайн авах нь өвчнийг оношлоход ихээхэн ач холбогдолтой. Удмын анамнезтай, өвчний фенотип илэрсэн хүмүүст ялангуяа эрэгтэйчүүдэд цусны сийвэнд юмуу лейкоцит эсэд альфа-галА-ийн идэвхжлийг тодорхойлсноор өвчний онош тавигдана. Гэхдээ цусны сийвэнд альфа-галактозидазын идэвхжлийг тодорхойлох нь лейкоцитын энзимын идэвхжилтийг тогтоохоос үр дүн муутай байдаг. Энэ шинжилгээ нь өвчний онош тодруулах хамгийн үр дүнтэй шинжилгээ мөн боловч зарим судалгаанд дараах сөрөг үр дүн гарсан байна.

• Гемизигот эрэгтэйчүүдийн 4%-д альфа-галА-ийн түвшин хэвийн тодорхойлогдсон.
• Тээвэрлэгч эмэгтэйчүүдэд энзимын түвшин хэвийн юмуу бага зэрэг буурсан байдаг.
• Түгээмэл бус буюу зүрхний хэлбэрт 10%-д энзимын түвшин хэвийн байжээ.

Альфа-галА-ийн генийн мутацийг илрүүлэх шинжилгээг тээвэрлэгч буюу эцэг нь Фабри өвчнөөр оношлогдсон эмэгтэйчүүдэд болон өвчний түгээмэл бус хэлбэр юмуу энзимын идэвх ялихгүй бага тохиолдолд эрэгтэй, эмэгтэй хоёуланд хийнэ. Мөн нэг гэр бүлд нэг гишүүнд Фабри өвчин оношлогдсон бол уг гэр бүлд генотип илрүүлэх шаардлагатай. Одоогийн байдлаар уг өвчнийг үүсгэж байгаа 300 мутаци тодорхой болоод байна. Ховор тохиолдолд бөөр, арьс болон бусад эрхтнээс биопси шинжилгээ хийсний үндсэн дээр оношийг тавьдаг. Арьсны биопси шинжилгээнд нон-инвазив гаралтай гликолипид хуримтлагдсан байдаг.

Бөөрний биопси оношийн өндөр ач холбогдолтой боловч их хийгддэггүй. Заримдаа онош протейнури, бөөрний үйл ажиллагаа буурсан шалтгааныг олж илрүүлэх зорилгоор биопси хийхэд Фабри өвчин тодорхойлогддог.

Бөөрний эдийн шинжилгээ  – Бөөрний  эдийг гэрлийн буюу электрон микроскопоор харж Фабри өвчнийг оношлоно. Харин иммунофлюресценцийн шинжилгээгээр онош тодордоггүй. Гликолипидын хуримтлал нь бөөрөнд дараах байдлаар ажиглагддаг:

• Гэрлийн микроскопоор мөхлөгжсөн висцераль түүдгэнцрийн эс (подоцит эс),  төгсгөлийн сувганцрын эпитель эс харагддаг. Эдгээр эсүүд ингэж том харагдах нь  гликолипидын хуримтлалын үндсэн зураглал юм. Мезангиаль түүдгэнцрийн эндотель эс, тахир сувганцар, сувганцрын капилляр эндотельд бага зэрэг хуримтлагддаг бөгөөд гэрлийн микроскопоор харахад хэцүү байдаг.
• Электрон микроскопоор 3.5-5нм хэмжээтэй, “эрээн бие” хэмээх нимгэн мембрантай, сонгино шиг олон давхар хальсан бүтэцтэй томорсон лизосом харагдах нь Gb3-ын хуримтлалын  шинж юм. Хэдийгээр ийм лизосом  бусад тохиолдолд буюу силикоз, гентамицины хордлогын үед илэрдэг ч байрлалаар нь ялган оношилж болно. Гентамицины хордлогын үед тахир сувганцарт, Фабри өвчний үед ихэвчлэн подоцит эс, төгсгөлийн сувганцарт харагддаг.

Уг өвчний өвөрмөц бус шинжид голомтот болон тархмал гломерулосклероз болон завсрын эдийн фиброзон өөрчлөлт, иммуноглобулин М, С3 хавсрагын хуримтлалын толбо зэрэг өөрчлөлтүүд орно. Өөр лизосомын хуримтлалын өвчин болон бусад шээсээр уураг алдах эмгэгийн үед “хөөсөн эс” харагдана.

Ялган оношлогоо

Фабри өвчнийг дараах өвчнүүдээс ялган оношлоно.

• Дерматомиозит, үений гаралтай халууралт зэрэг үений эмгэгүүд үүсдэг. Хелиотроп загатнаа, сийвэнд булчингийн энзим ихсэх шинжээр залуу насанд үүсэх дерматомиозитыг Фабри өвчнөөс ялгана. Мөн Фабри өвчний үед үений хөндийн үрэвсэл болдоггүй.
• Мэдрэл сэтгэцийн өвчнөөс ялгахын тулд Фабри өвчний үед илрэх шинжүүд болох шээсээр уураг алдах, зүрхний зүүн ховдлын томрол, ангиокератома зэрэг шинжүүд хавсарч илэрч байгаа эсэхийг тодруулна.
• Фибромиалгия. Мөн дээрх шинжүүдийг илрүүлнэ.
• Эритромелалгия. Фабри өвчний үед тромбоцитемия, полицитемия хавсарсан мөчдийн өвдөлт илэрдэггүй.
• Удамшлын шалтгаантай цусархаг телангиоэктази. Фабри өвчний үед телангиоэктази үүсдэг боловч аяндаа үүсэх эпистаксис юмуу ходоод гэдэсний замаас цус алдах шинж илэрдэггүй.
• Минерийн өвчин. Фабри өвчний үед чих шуугих шинж 40% тохиолддог боловч мэдрэлийн өвдөлт, ангиокератома, шээсээр уураг алдах зэрэг шинжүүдээр нь Минерийн өвчнөөс ялгана.
• Multiple sclerosis. Фабри өвчний үед илрэх бусад шинжүүдтэй хавсарсан эсэхийг тодруулна.
• Шалтгаан тодорхойгүй гипертрофик кардиомиопати, шалгаан тодорхойгүй бөөрний дутагдал. Фабри өвчний бусад шинжүүдыг илрүүлж болон удмын асуумжийг авна.

Эмчилгээ

Одоогоор генийн инженерчлэлийн аргаар АНУ-д гаргаж авсан агалзидаз алфа /реплагал/, Хятадад үхэр зусагийн өндгөн эсээс гаргаж авсан агалзидаз бета гэсэн 2 рекомбинант альфа-галА-г байна. Энзим орлуулах эмчилгээг хийхдээ өвчний шинж тэмдэг, шинжилгээний үзүүлэлтүүдийг харгалзан тунг тохируулан хийнэ.

Фабри өвчин IV шатанд оношлогдвол энзим орлуулах эмчилгээг эрчимтэй хийж бөөрний үйл ажиллагааны алдагдлыг хурдан бууруулах шаардлагатай. Энэ эмчилгээ нь тархинд цус харвах, зүрхний ишеми өвчин, бөөрний архаг өвчин нь төгсгөлийн шатанд орох эрсдлийг бууруулдаг  байна. Түүнчлэн диализ эмчилгээ хийлгэснээр амьдрах хугацаа 10 орчим жилээр нэмэгдэнэ.

Эх сурвалж.

1. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281-249
2. Mehta A, Ricci R8 Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004; 34-236
3. Desnick R, Ioannou Y, Eng C. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. 2001; p3733
4. Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous woman. Medicine (Baltimore) 2005; 84-261
5. Najafian B, Svarstad E, Bostad L, et al. Progressive podocyte injury and globotriaosylceramide accumulation in young patients with Fabry disease. Kidney Int 2011; 79-663
6. Meroni M, Sessa A, Battini G, et al. Kidney involvement in Anderson-Fabry disease. Contrib Nephrol 1997; 122-178
7. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a “renal variant” phenotype. Kidney Int 2003; 64-801
8. Kotanko P, Kramar C, Devrnja D, et al. Results of a nationwide screening for Anderson-Fabry disease among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15-1323
9. Garman SC, Garboczi DN. The molecular defect leading to Fabry disease: structure of human alpha-galactosidase. J Mol Biol 2004; 337-319
10. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001; 38-750
11. Chen HC, Tsai JH, Lai YH, Guh JY. Renal changes in heterozygous Fabry’s disease – a family study. Am J Kidney Dis 1990; 15-180
12. Okuda S. Renal involvement in Fabry’s disease. Intern Med 2000; 39-601
13. Farge D, Nadler S, Wolfe LS, et al. Diagnostic value of kidney biopsy in heterozygous Fabry’s disease. Arch Pathol Lab Med 1985; 109-85
14. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13-Suppl 2:S134
15. West M, Nicholls K, Mehta A, et al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20-1132
16. Beck M, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. Eur J Clin Invest 2004; 34-838

Хуваалцах