Гэр бүлийн хиперхолестеролеми (Familial hypercholesterolemia)

Ганчимэг Дондов

Сүүлийн шинэчлэл:2022/05/25

124

Ашиглах заавар:

Үндсэн агуулгыг аль болох бүгдийг товч багтаахыг хичээсэн ба түлхүүр үгсээр бичсэн болно.
симбол дээр хулганаа аваачихад нэмэлт тайлбар харагдана.
симбол дээр хулганаа аваачихад тухайн эмийн нэмэлт мэдээллүүд харагдана.
Доогуур зураастай эсвэл Bold-р бичсэн хэсэг дээр хулганаа аваачихад тухайн хэсгийн тодорхойлолт гарч ирэх ба цааш унших хэсгийн холбоос гарч ирнэ.

Өөх тосны солилцооны өөрчлөлт болох нийт холестерол, бага нягттай липопротейн (БНЛП) ихсэлт, их нягттай липопротейн (ИНЛП) багадалт, α-липопротеин, триглицеридийн ихсэлт нь судасны хатуурлыг үүсгэх гол хүчин зүйл болдгийг анх 1948 онд баталсанаас хойш өнөөг хүртэл 70-аад жилийн хугацаанд дэлхийн олон оронд энэхүү эмгэг өөрчлөлт, өвчнүүдийн талаар маш өргөн хүрээтэй судалгаа шинжилгээ хийгдэж эдгээр өвчнүүдийн эмнэлзүйн шинж тэмдэг, түүний олон хэлбэрийг тогтоосноос гадна удамшлын шалтгаант бодисын солилцооны эмгэг өвчнүүд болохыг баталсан.

Зүрх судасны өвчин нь удмын болон гадаад хүчин зүйлсээс шалтгаалдаг боловч уг өвчний удмын өгүүлэмжтэй байх нь бусад эрсдэлт хүчин зүйлсийг зохицуулсан хэдий ч зүрх судасны өвчнөөр өвдөх эрсдлийг 1.7 дахин ихэсгэдэг. Гэр бүлийн хиперхолестеролеми БНЛП-холестеролын задралыг хариуцдаг генүүдэд мутаци үүссэний улмаас судасны хатуурал, зүрх судасны эмгэг үүсдэг удамшлын шалтгаант эмгэг юм. Хомозигот хэлбэр нь хүүхэд насанд илэрдэг.

Уг өвчний тархалт улс орнуудад харилцан адилгүй байдаг бөгөөд дэлхий дахинд хетерозигот хэлбэр нь 300 хүнд 1, хомозигот хэлбэр нь 300 000-400 000: 1 тохиолддог гэж үздэг.
АНУ, Их Британи зэрэг олон оронд уг эмгэгийн хетерозигот хэлбэр нь 200-500 хүнд 1, хомозигот хэлбэр нь 1/500(аав)*1/500(ээж)*1/4(хүүхэд) буюу нэг саяд 1 тохиолддог гэж үздэг.
Дани улсын хүн амд хийсэн судалгаагаар 1/504 эмнэлзүйн оношилгооны шалгуураар онош батлагдсан бол онош батлагдсан, боломжтой 2 тохиолдлыг авч үзвэл уг эмгэгийн тархалт 1/137 байжээ.
Нидерланд улсын гэр бүлийн хиперхолестеролемийг илрүүлэх үндэсний скрининг хөтөлбөрийн хүрээнд хийгдсэн молекул генетикийн шинжилгээгээр уг эмгэгийн хомозигот хэлбэр 1/300,000, хетерозигот хэлбэр 1/244 байжээ.
Японы эрдэмтэн Х.Мабучи нарын судалгаагаар 1977 онд хетерозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийн тархалт 1/900 байсан бол 2011 онд хомозигот 1/171167, хетерозигот 1/208 болон өссөн байна.
Гэр бүлийн хиперхолестеролемийн тархалт Финланд, Канад, Өмнөд Африкийн энэтхэгчүүд, Өмнөд Африкийн афганистаничууд, Ливанчуудын дунд хамгийн өндөр (1/400-1/67) тархсан байдаг.

Генотипийн ангилал
Хомозигот	Гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үүсгэгч нэг генийн хомозигот мутаци тодорхойлогдсон
Хавсарсан хетерозигот	Гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үүсгэгч нэг болон өөр өөр генийн 2 мутаци хетерозигот байдлаар тодорхойлогдсон
Хетерозигот	Гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үүсгэгч нэг генийн хетерозигот мутаци илэрсэн
Тодорхойгүй	Гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үүсгэгч генийн мутаци тодорхойлогдохгүй
Фенотипийн ангилал
Хүнд	БНЛП хэвийн хэмжээнээс 3-4 дахин ихэссэн, зүрх судасны болон бусад хүндрэлүүд илэрсэн
Дунд	БНЛП хэвийн хэмжээнээс 1-3 дахин ихэссэн
Хэв шинжийн бус	БНЛП хэвийн хэмжээнээс 3-4 дахин ихэссэн боловч зүрх судасны болон бусад хүндрэл илрээгүй эсвэл БНЛП хэвийн юмуу бага зэрэг ихэссэн боловч зүрх судасны болон бусад хүндрэл илэрсэн

Дээрх ангиллын дагуу генетикийн шинжилгээгээр гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үүсгэгч 4 генийн мутаци тодорхойлогдоогүй хэдий ч эмнэлзүйн ангиллаар хүнд, дунд гэж ангилагдсан тохиолдолд удамшлын шалтгаан тодорхойгүй гэр бүлийн хиперхолестеролеми гэнэ.
Харин хэв шинжийн бус тохиолдолд 4 генийн мутаци тодорхойлогдохгүй үед гэр бүлийн хиперхолестеролеми биш гэж үзнэ.

Гэр бүлийн хиперхолестеролеми 79% LDLR, ~5% ApoB, 1% PCSK9, маш ховор тохиолдолд LDLRAP1 генийн мутацийн улмаас үүсдэг.

БНЛП-хүлээн авуурын (LDL receptor) үйл ажиллагааг хариуцагч LDLR ген нь 19-р хромосомын богино мөрөнд байрлах ба удмын мэдээллийг агуулсан 18 эксонтой, 45.5 мянган нуклеотидын дараалал бүхий ген юм.

Хэвийн үед:

БНЛП-хүлээн авуур эндоплазмын торлогт үүснэ → Гольджийн аппарат руу, цааш эсийн мембран руу тээвэрлэгдэнэ → эсийн гадаргууд бэхлэгдэнэ → холестеролыг тээвэрлэн ирсэн липопротеины лиганд уургуудтай холбогдоно → эс рүү нэвтрүүлнэ.

Харин эсийн дотор орсон холестерол лизосомийн эсгэгийн тусламжтайгаар задарч эсийн мембраны бүтэц, бэлгийн болон бусад даавар, цөсний хүчлийн нийлэгжилт, эсийн энергийн эх үүсвэр зэрэг эсийн солилцоонд оролцдог.

LDLR генийн бүтцэд мутаци өөрчлөлт үүссэн тохиолдолд БНЛП-хүлээн авуурын үйл ажиллагаа алдагддаг. Өөрөөр хэлбэл судасны ханаар нэвтэрч цусны урсгалд орсон липопротеин эргэж гаралгүй хоригдсоноос судас хатуурлын товрууны идэвхжилтыг түргэсгэдэг.

Хомозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийн үед БНЛП-хүлээн авуурын үйл ажиллагаа бараг бүрэн алдагдаж БНЛП-ы задрал саатдаг.

LDLR генийн мутацийг 5 бүлэгт хуваадаг:

Бүлэг 1 (No synthesis). Энэ бүлгийн мутацийн үед тухайн ген ямар ч ажиллах чадвартай БНЛП-хүлээн авуурын уургийг нийлэгжүүлэхгүй юмуу эсвэл маш бага үйл ажиллагаа бүхий уургийг ялгаруулдаг.
Бүлэг 2 (No transport). Энэ бүлгийн мутациуд элбэг тохиолддог. Эндоплазмийн торлогт үүссэн БНЛП-хүлээн авуурын уургууд нь хэдийгээр бүтэц үйл ажиллагааны хувьд бүрэн төгс ч гэсэн Гольджийн аппарат руу тээвэрлэгдэх ёстой тээвэрлэлт саатдаг.
Бүлэг 3 (No binding). БНЛП-хүлээн авуурын уургуудийн үүсэх үйл явц хэвийн явагдаж Гольджийн аппарат, эсийн мембран руу саадгүй тээвэрлэгддэг боловч холестерол агуулсан липопротеины хүлээн авууртай холбогдох уургийн хэсэг (АпоВ, АпоЕ) буюу лигандтай холбогдох чадваргүй болдог.
Бүлэг 4 (No internalization). Энэ үед БНЛП-хүлээн авуур нь холестерол агуулсан липопротеинтой бүрэн холбогдсон ч эс рүү орох (эндоцитоз) чадваргүй байдаг.
Бүлэг 5 (No recycling). Энэ бүлгийн мутацийн үед БНЛП-хүлээн авуур уурагтайгаа бүрэн холбогдож эс рүү орсон боловч эсийн мембран руу буцаж гарч чаддаггүй байна.

Эрдэмтэн Браун, Голдштейн нар БНЛП-хүлээн авуурыг нээн илрүүлсэнээс хойш өнөөг хүртэл LDLR генийн 1700 гаруй мутаци, полиморфизм бүртгэгдээд байгаа бөгөөд эдгээрийн 80% орчим нь өвчин үүсгэх чадвартай ажээ.

ApoB ген нь ойролцоогоор 43кб нуклеотидын урттай, удмын мэдээлэл агуулсан 29 экзонтой ба 2-р хромосомын богино мөрөнд байрладаг.
Аполипопротеин В-100 бол БНЛП-ы бүтцийн чухал бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд БНЛП-хүлээн авууртай холбогдоход лигандын үүрэг гүйцэтгэдэг уураг юм.
Уг генийн мутацийн улмаас холестеролоор баялаг БНЛП БНЛП-хүлээн авууртай холбогдож эсийн дотор орох чадваргүй болсноор цусан дахь БНЛП, холестерол ихэсдэг.
Судалгаанаас харахад ApoB генийн R3500W, R3500Q мутациуд хамгийн элбэг тохиолдож байна.

PCSK9 ген

PCSK9 ген нь 1-р хромосомын богино мөрөнд байрлах ба 12 экзон бүхий ген юм.
Уг генийн уураг нь БНЛП-хүлээн авуурыг эсийн гадаргууд эргэн гарахад чухал үүрэгтэй сийвэнгийн уураг бөгөөд мутаци өөрчлөлтийн үед БНЛП-хүлээн авуурын тоо багассанаар цусан дахь БНЛП-ы түвшин ихэсгэдэг. Одоогоор PCSK9 генийн 160 гаруй мутаци тодорхойлогдоод байна.

LDLRAP1 ген

LDLRAP1 ген нь 1-р хромосомын богино мөрөнд байрлах ба удмын мэдээллийг агуулсан 9 эксонтой. LDLRAP1 уураг нь БНЛП-хүлээн авуурыг эсийн цитоплазм руу нэвтрэн ороход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг учир энэ уургийг кодлогч генийн мутацийн үед БНЛП-хүлээн авуур эсийн мембранд хуримтлагдаж холестерол агуулсан БНЛП-ыг эсийн дотор задлах үүргээ гүйцэтгэх чадваргүй болдог.
Хэдийгээр гэр бүлийн хиперхолестеролемийг аутосомын доминантаар удамшдаг гэж үздэг боловч LDLRAP1 генийн мутацийн үед уг эмгэг нь рецессив байдлаар удамшдаг.

Хомозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийн үед 20 наснаас өмнө атеросклероз, зүрх судасны эмгэг илрэх, цөөнгүй тохиолдолд зүрх судасны эмгэгийн улмаас нас бардаг.
Хетерозигот хэлбэрийн үед
- Судасны хатуурал, зүрх судасны эмгэг илрэх
- Шөрмөс болон арьсанд ксантома хуримтлагдах
- Нүдний эвэрлэгт цагираг үүсэх (Corneal arcus)
- Цусан дахь БНЛП (>90% ихсэх), нийт холестерол ихсэх

Цөөнгүй тохиолдолд уг эмгэг нь зүрхний булчингийн шигдээсээр анх оношлогддог.

Хэдийгээр генийн мутацийн төрөл нь цусан дахь БНЛП-ы түвшинг тодорхойлдог боловч гэр бүлийн хиперхолестеролемийн үед зүрх судасны эмгэг үүсэхэд эр хүйс, тамхидалт, бодисын солилцооны хамшинж, чихрийн шижин, даралт ихсэлт нэмэлт эрсдэлт хүчин зүйл болж өвчний явцыг хурдасгаж, хүндрүүлдэг.

Гэр бүлийн хиперхолестеролемийг дараах аргуудаар оношилж байна.

Оношилгооны шалгуур
ДНХ анализ
Генетик тест

Нидерландын шалгуур
1 оноо	Өвчтөнд тархины судасны болон захын судасны эмгэг илрэх			>8 оноо: Батлагдсан 6-7 оноо: Боломжтой 3-5 оноо: Магадгүй <3 оноо: Гэр бүлийн хиперхолесте-ролеми үгүйсгэгдэнэ.
	Өвчтөнд БНЛП-ы хэмжээ-4.0-4.9 ммоль/л
	I зэргийн удамд титмийн болон зүрх судасны эмгэг илрэх
	I зэргийн удамд БНЛП-ы түвшин 95%-аас их
2 оноо	Өвчтөнд титэм судасны эмгэг илрэх
	I зэргийн удамд ксантома, нүдний эвэрлэгийн цагираг илэрсэн хүн байх
	I зэргийн удмын 18-аас доош насны хүүхдэд БНЛП-ы түвшин 95%-аас их
3 оноо	Өвчтөний БНЛП-ы түвшин 5.0-6.4 ммоль/л
4 оноо	Өвчтөнд 45-аас доош насанд нүдний эвэрлэгийн цагираг илэрсэн
5 оноо	Өвчтөнд БНЛП-ы түвшин 6.5-8.4 ммоль/л
6 оноо	Өвчтөнд шөрмөсөнд байрлалтай ксантома илэрсэн
8 оноо	Өвчтөнд БНЛП-ы түвшин >8.5 ммоль/л
	Өвчтөнд LDLR генийн үйл ажиллагааны мутаци тодорхойлогдсон
Саймон Брүүмийн шалгуур
Насанд хүрэгсдэд: нийт холестерол>7.5 ммоль/л, эсвэл БНЛП>4.9 ммоль/л Хүүхдэд: нийт холестероl >6.7 ммоль/л, эсвэл БНЛП>4.0 ммоль/л		ба	ДНХ мутаци	Батлагдсан
			Өвчтөн болон өвчтөний I, II үеийн удамд ксантома илэрсэн	Боломжтой
			I үеийн удамд <60 насанд, II үеийн удамд <50 насанд зүрхний шигдээсээр өвдсөн хүн байгаа эсвэл I, II үеийн удамд цусанд дахь нийт холестерол >7.5ммоль/л ихэссэн	Магадгүй

Эдгээр оношилгооны шалгуураас гадна зүрх судасны эмгэгийг оношлохын тулд зүрхний цахилгаан бичлэг, зүрхний хэт авиан шинжилгээ, зүрхний титэм судасны ангиографи, судасны хатуурлыг илрүүлэх бусад багажийн шинжилгээнүүдийг хийнэ.

Хомозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийг оношлох шалгуур:

Холестерол бууруулах эмчилгээ хийлгээгүй үед БНЛП >13 ммоль/л, эм уусан үед >8 ммоль/л БА
- 10-аас доош насанд арьс, шөрмөсөнд өөхөн эдийн ур илрэх
- Эцэг, эх хоёрын цусан дахь БНЛП тогтмол ихэсдэг

Бага насны хүүхдийн цусан дахь БНЛП <13 ммоль/л байх нь хомозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийг үгүйсгэх үндэслэл болохгүй!

Хиперхолестеролеми үүсгэх бусад өвчнүүд
- Гэр бүлийн хавсарсан хиперлипидеми
- Хиперапобеталипопротейнеми
- Олон генийн хиперхолестеролеми
- Гэр бүлийн дисбеталипопротейнеми
Хэсэг газар ксантома үүсэх бусад өвчнүүд
- Ситостеролеми
- Сerebrotendinous xanthomatosis
- Өсвөр үеийн ксантогранулома
- Лангерхансын эсийн бус хистиоцитоз

Гэр бүлийн хиперхолестеролемийн эмчилгээний үндсэн зорилго:

цусан дахь БНЛП хэмжээг хэвийн хэмжээнд барьж
ангиографийн шинжилгээгээр титэм судсанд илэрсэн өөрчлөлтийг бууруулах
зүрх судасны эмгэг, цаашлаад зүрхний шигдээс, нас баралтаас сэргийлэх явдал юм.

Үүний тулд нэн түрүүнд:

дасгал хөдөлгөөн
зөв хооллолт
тамхинаас гарах зэрэг амьдралын хэв маягийг сайжруулж, зүрх судасны эмгэгт хүргэх бусад эрсдэлт хүчин зүйлсээс зайлсхийх шаардлагатай.

Гэвч дан ганц амьдралын хэв маягийг сайжруулж, гадны эрсдэлт хүчин зүйлсийг зөв зохицуулснаар удамшлын шалтгаантай ихэссэн холестерол ердөө 2-3% буурдаг. Иймээс гэр бүлийн хиперхолестеролемийн үед зайлшгүй эмийн эмчилгээ шаардлагатай байдаг.

Хомозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийн тохиолдолд:

Дараах эмчилгээг дангаар болон хавсран хэрэглэнэ.

ХМГ-КоА редуктаза эсгэгийг дарангуйлагч статины бүлгийн эмүүдийг өндөр тунгаар
Холестеролыг нарийн гэдэсний ханаар шимэгдэж цусны урсгалд орохыг хориглодог Эзетимиб
PCSK9 уургийг дарангуйлагч (алурокумаб, эволокумаб)

Дээрх эмчилгээнд үр дүнгүй тохиолдолд:

БНЛП эфферент эмчилгээ
Микросомын триглицерид зөөвөрлөгч уургийг дарангуйлагч Ломитапид
Элэг шилжүүлэн суулгах

Хетерозигот гэр бүлийн хиперхолестеролемийн тохиолдолд дараах алгоритмийн дагуу эмчилнэ.

Удамшлын шалтгаантай холестерол ихсэлтийн үед статиныг бага тунгаас өндөр тун хүртэл, удаан хугацаанд хэрэглэдэг тул өвчтөнүүдэд эмэнд дасал болох, булчин өвдөх, элэгний эсгэгүүд ихсэх зэрэг гаж нөлөөнүүд илэрдэг.

Цусан дахь өөх тос буулгах эмүүдийн үйлчлэх нөлөө

Липид бууруулах эмүүд	БНЛП (өөрчлөлт)	ИНЛП (өөрчлөлт)	Триглицерид (өөрчлөлт)
Цөсний хүчлийн секвестрант	↓15-30%	Өөрчлөгдөхгүй эсвэл бага зэрэг↑	↓7-8%
Никотины хүчил	↓10-25%	↑15-35%	↓25-30%
Статин	↓20-60%	↑5-10%	↓10-33%
Омега-3 тосны хүчил	Янз бүр	↑5-9%	↓23-45%
Эзетимиб	↓17%	↑1%	↓7-8%
Фенофибрат	↓6-20%	↑5-20%	↓41-53%
Жемфиброзил	↓10-15%	↑5-20%	↓35-50%
PCSK9 ингибитор	↓38-72%	↑4-9%	↓2-23%
Бемпедоний хүчил	↓15-19%	Өөрчлөгдөхгүй эсвэл бага зэрэг↑	өөрчлөгдөхгүй

Дээрх холестерол бууруулах эмчилгээнд үзүүлэх хариу урвал өвчтөн бүрт харилцан адилгүй байдаг. Энэ нь өвчнийг үүсгэж буй мутацийн төрлөөс хамаардаг бөгөөд LDLR генийн олон мутациуд эмчилгээнд өөр өөр хариу урвал үзүүлэхээс гадна бусад генийн мутациас харьцангуй үр дүн багатай байна.

Холестерол бууруулах эмчилгээг аль болох эрт эхлэхгүй бол зүрх судасны эмгэг үүсэх өндөр эрсдэлтэй. LDLR, APOB, PCSK9 генийн дараалал тогтоох шинжилгээгээр онош батлагдсан 1386 өвчтөнд хийсэн судалгаагаар цусан дахь БНЛП ≥190 мг/дл өвчтөнүүд БНЛП <130 mg/dL өвчтөнүүдтэй харьцуулахад зүрх титэм судасны эмгэгийн эрсдэл 22 дахин өндөр байжээ.
Зүрх судасны эмгэг үүсэх нас болон өвчний явц харилцан адилгүй байдаг нь генийн мутацийн төрөл болон зүрх судасны эмгэгт хүргэх бусад гадаад хүчин зүйлстэй холбоотой.