Левофлоксацин

• Нийлэгжлийн зам: Рибоз-5-фосфат → фосфорибозилпирофосфат  → инозин-5′-монофосфат (ИМФ) →
• • Аденозин-5′-монофосфат эсвэл
  • Гуанозин-5′-монофосфат

II. Цагирагийн бүтцийн донорууд

Азот ба нүүрстөрөгчийн эх үүсвэрүүд дараах молекулаас бүрдэнэ:

III. Энергийн донорууд

• Аденозин трифосфат – урвалуудын эхэн үед
• Гуанозин трифосфат – АМФ-ийн нийлэгжилд энерги дамжуулагч үүрэгтэйгээр ордог.

IV. Нийлэгжлийн үе шат

1. ФРПФ нийлэгжил
2. • Урвал: Рибоз-5-фосфат + АТФ → ФРПФ + АМФ
   • Фермент: Фосфорибозилпирофосфат-синтетаза
2. ИМФ нийлэгжил
3. • Түлхүүр фермент: Глутамин–ФРПФ амидотрансфераза
   • Эхний урвал: ФРПФ + глутамин → 5-фосфорибозиламин + глутамат + PPi
   • • Энэхүү урвалын фермент нь глутамин–ФРПП амидотрансфераза (ГФАТ) юм. Энэ фермент глутамины амин бүлгийг шилжүүлж, рибозын 1'-д холбож аминогрупп үүсгэдэг.
   • Дараагийн шатуудад 10 дараалсан энзиматик урвал явагдаж ИМФ үүснэ. ИМФ нийлэгжих 10 энзиматик урвал:
   • 1.  5-фосфорибозиламин (ФРА) үүсэх: Фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ) нь глутаминтай урвалд орж, амин бүлэг шилжүүлэн 5-фосфорибозиламин (ФРА) үүсгэнэ.
     2. • Фермент: Глутамин–фосфорибозилпирофосфат амидотрансфераза
     2. Глицин нэмэгдэх: 5-фосфорибозиламин молекулд глицин нэгдэн глицинамид-рибонуклеотид (GAR) үүснэ.
     3. • Фермент: Глицинамид-рибонуклеотид синтетаза. АТФ оролцоно.
     3. Формил бүлэг нэмэгдэх : глицинамид-рибонуклеотид нь N¹⁰-формил-тетрагидрофолийн хүчлээс формил бүлэг хүлээн авч формилглицинамид-рибонуклеотид (FGAR) болж хувирна.
     4. • Фермент: GAR формилтрансфераза
        • Донор: N¹⁰-формил-тетрагидрофолийн хүчил
     4. Глутамины амин бүлэг нэмэгдэх : формилглицинамид-рибонуклеотид нь глутамины амин бүлгийг хүлээн авч формиламиноглицинамид-рибонуклеотид (FGAM) болж хувирна.
     5. • Фермент: Формиламиноглицинамид-рибонуклеотид синтетаза. АТФ оролцоно.
     5. Цикжих : FGAM нь цикжилдэж 5-аминоимидазол-рибонуклеотид (AIR)-г үүсгэнэ. Энэ нь урины үндсэн цагираг үүсэх эхлэл болдог.
     6. • Фермент: 5-Аминоимидазол-рибонуклеотид синтетаза. АТФ оролцоно.
     6. Карбоксил бүлэг нэмэгдэх : 5-аминоимидазол-рибонуклеотид нь нүүрсхүчлийн хий (CO₂)-тэй урвалд орж 5-карбоксиламин-имидазол-рибонуклеотид (CAIR) болно.
     7. • Фермент: 5-Аминоимидазол-рибонуклеотид карбоксилаза
     7. Аспартат нэмэгдэх : 5-карбоксиламин-имидазол-рибонуклеотид нь аспартаттай нэгдэн сукцинилкарбоксамидоимидазол-рибонуклеотид (SAICAR) үүсгэнэ.
     8. • Фермент: сукцинил карбоксамидо имидазол-рибонуклеотид синтетаза. АТФ оролцоно.
     8. Фумарат ялгарах : сукцинилкарбоксамидоимидазол-рибонуклеотид нь фумаратаа алдаж 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид (AICAR) болж хувирна.
     9. • Фермент: Аденилосукцинат лиаза
     9. Формил бүлэг нэмэгдэх : 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид нь дахин N¹⁰-формил-тетрагидрофолийн хүчлээс формил бүлэг хүлээн авч 5-формамидоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид (FAICAR) үүсгэнэ.
     10. • Фермент: Фосфорибозиламиноимидазолкарбоксамид формилтрансфераза
         • Донор: N¹⁰-формил-тетрагидрофолийн хүчил
     10. Инозин монофосфат (ИМФ) үүсэх : 5-формамидоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид нь усаа алдаж пурины бүрэн цагираг үүсгэн инозин монофосфат (ИМФ) болж хувирна.
     11. • Фермент: Инозин монофосфат циклохидролаза

• Нэмэлт тайлбар:
• • АТФ: 2, 4, 5, 7-р урвалуудад оролцоно.
  • Тетрагидрофолат: 3 ба 9-р урвалуудад формил донор болж оролцоно.
  • AIR үеэс цагираг үүсэж эхэлдэг ба 10-р урвалаар бүрэн пурин цагираг хаагдана.

V. IMP → AMP ба GMP салбар замууд

• A. АМФ-ийн нийлэгжил
• 1. -р шат: ИМФ + аспартат + ГТФ → аденилосукцинат
  2. • Фермент: Аденилосукцинат-синтетаза
  2. -р шат: Аденилосукцинат → АМФ + фумарат
  3. • Фермент: Аденилосукцинат-лиаза
     • Онцлог: Энергийн хувьд ГТФ ашигладаг → ГМФ-ийн замд АТФ ашигладагтай урвуу хамааралтай зохицуулга үүсгэдэг. ИМФ-ээс АМФ ба ГМФ үүсэх нь зөвхөн ферментүүдийн оролцоогоор төдийгүй энерги болон бүтээгдэхүүний хамаарлаар зохицуулагдана. 
     • ИМФ → АМФ хувиралд ГТФ шаардлагатай → ингэснээр ГТФ-ийн түвшин өндөр үед АМФ-ийн нийлэгжилт идэвхжинэ.
     • ИМФ → ГМФ хувиралд АТФ шаардлагатай → ингэснээр АТФ-ийн түвшин өндөр үед ГМФ-ийн нийлэгжилт идэвхжинэ.
     • Сөрөг эргэх холбоо: АМФ нь аденилосукцинат синтетаза ферментийг ГМФ нь ИМФ дегидрогеназа ферментийг тус тус дарангуйлдаг. Энэ нь нэгэн төрлийн пурины нуклеотид хэт хуримтлагдахаас сэргийлдэг зохицуулга юм.
     • Аллостерик зохицуулга: ФРПФ нь пурины нийлэгжилтийн эхний шатны фермент болох глутамин-фосфорибозил амидотрансфераза-г идэвхжүүлдэг. Харин АМФ болон ГМФ нь уг ферментийг дарангуйлдаг.

• B. ГМФ-ийн нийлэгжил
• • 1-р шат: ИМФ + H₂O + NAD⁺ → КМФ (ксантозин монофосфат)
  • • Фермент: ИМФ дегидрогеназа
  • 2-р шат: КМФ + глутамин + АТФ → ГМФ
  • • Фермент: Гуанилат синтетаза
    • Онцлог: АТФ ашиглагддаг → AMP болон GMP-ийн нийлэгжил хоорондоо зохицуулалттай явагддаг.
• ФРПФ нийлэгжилт: ФРПФ нь пурины суурийг шат дараалсан байдлаар нийлэгжүүлэхэд суурь бүтэц болж өгдөг.
• • Урвал: Рибоз-5-фосфат + АТФ → фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ) + АМФ 
  • Энзим: фосфорибозилпирофосфат синтетаза

VI. Фосфорилжилт ба NTP үүсэх

1. АДФ ба АТФ-ийн үүсэлт: АМФ → АДФ → АТФ, АМФ → АДФ   
2. 1. Фермент: аденилат-киназа
   2. Урвал: АМФ + АТФ ⇌ 2 АДФ → Энэ нь эс дэх фосфатын тэнцвэрийг хадгалах үүрэгтэй.
2. АДФ → АТФ   
3. 1. Фосфорил бүлэг (Pi) нэмэгдэнэ. Энерги эх үүсвэрээс хамааран дараах 2 замаар явагдана:
   2. 1. Субстратын түвшний фосфорилжилт: Гликолиз ба Кребсийн мөчлөг дэх орлох зам.
      2. 1. Жишээлбэл: Фосфоенолпируват (PEP) + АДФ → Пируват + АТФ  
         2. Фермент: пируват киназа
      2. Исэлдэлтийн фосфорилжилт (Oxidative phosphorylation):
      3. 1. Митохондрийн дотоод мембран дээр → Протон градиент → АТФ-синтаза энзим   
         2. Урвал: АДФ + Pi → АТФ → Энерги нь электрон зөөвөрлөгчийн гинжин урвалаас (НАДН, ФАДН₂) үүсдэг.
   2. ГДФ ба ГТФ-ийн үүсэлт ГМФ → ГДФ → ГТФ ГМФ → ГДФ → Гуанилат киназа энзимийн тусламжтайгаар   
   3. 1. Урвал: ГМФ + АТФ → ГДФ + АДФ ГДФ → ГТФ → Нуклеозиддифосфат киназа (NDK) энзим   
      2. Урвал: ГДФ + АТФ ⇌ ГТФ + АДФ → Энэхүү урвал нь фосфат бүлгийг АТФ-аас ГДФ рүү шилжүүлж ГТФ үүсгэдэг. ГТФ нь уураг нийлэгжил, микротүбүлийн тогтвортой байдал, дохиоллын замууд (ж.нь., GPCR) зэрэг олон чухал үүрэг гүйцэтгэнэ.

АМФ-ийн замд ГТФ, ГМФ-ийн замд АТФ энерги өгдөг → урвуу хамааралтай зохицуулгын механизм.

VII. Фолатын үүрэг

• Пурины цагирагийн C2 ба C8 нь тетрагидрофолийн хүчлээс үүсэлтэй формил бүлгүүдээр бүрэлдэнэ.
• Тетрахидрофолат нь дигидрофолатаас редуктазын оролцоотой үүсдэг.
• Фолат дутлын үед нуклеотидийн нийлэгжил алдагдана.

Пурины нийлэгжилтийн ингибиторууд

• 6-Меркаптопурин (6-MP) ба Азатиоприн
• • Үйлдлийн механизм: Азатиоприн нь биед 6-меркаптопурин болж хувирна. 6-MP нь ФРПФ → ИМФ хувиралд өрсөлдөөнтэй саад учруулна. Мөн IMP-тэй төстэй бүтэцтэй тул IMP-ээс AMP ба GMP үүсэхийг хориглодог.
  • Нөлөөлөл: de novo пурины нийлэгжил дарангуйлагдана. Хуваагдаж буй эсүүдэд нуклеотидын хомсдол үүсч, ДНХ нийлэгжил зогсоно.
  • Эмгэг жамын хэрэглээ:
  • • Хорт хавдар: Ялангуяа цусны эмгэгүүд
    • Дархлаа дарангуйлах: эрхтэн шилжүүлэн суулгалт, аутоиммун эмгэг
  • Санамж:
  • • Тиопурин метилтрансфераза (TPMT) ферментийн генийн хувьслаас шалтгаалан зарим хүмүүст хордлого үүсч болзошгүй.
    • Allopurinol-той хавсарч хэрэглэвэл хордлогын эрсдэл ихэснэ (учир нь 6-MP-ийн задралыг саатуулна).
• Микофенолат мофетил
• • Үйлдлийн механизм: инозин монофосфат дегидрогеназ ферментийг саатуулна.
  • • IMP → XMP → GMP хувирах замыг тасалдуулна. Ялангуяа IMPDH II хэлбэр нь Т болон В лимфоцитүүдэд давамгай илэрдэг.
  • Нөлөөлөл:
  • • ГМФ үүсэлт багасч РНХ, ДНХ-ийн нийлэгжил саатна.
    • Дархлааны идэвхтэй лимфоцит эсүүд хуваагдах боломжгүй болно.
  • Эмгэг жамын хэрэглээ:
  • • Дархлаа дарангуйлагч: эрхтэн шилжүүлэн суулгалтын дараа, системийн унаган дархлааны өвчнүүд
  • Бусад: зарим вирусын халдварт
  • Гаж нөлөө:
  • • Суулгалт, нейтропени, халдварын эрсдэл
    • Тератоген нөлөөтэй тул жирэмсэн эхэд хэрэглэхийг хориглоно.
• Рибавирин (Ribavirin)
• • Үйлдлийн механизм:
  • • Гуанозин аналог. IMPDH-г хориглон ГМФ үүсэхийг саатуулна.
    • Мөн РНХ полимераза болон мРНХ-ийн бүрэн боловсролтыг (capping) тасалдуулна.
  • Нөлөөлөл:
  • • Вирусын РНХ-ийн нийлэгжил тасалдаж, вирус үржих чадваргүй болно.
  • Эмгэг жамын хэрэглээ:
  • • Хамтран хэрэглэхэд: Гепатит С вирус, Respiratory syncytial вирус-ийн шалтгаант уушгины хүнд халдвар
    • Лассийн халуурал, туршилтын түвшинд бусад ховор вирусын халдвар
  • Гаж нөлөө:
  • • Гемолитик анеми, тератоген нөлөө
    • Эмэгтэйчүүд жирэмслэхээс 6 сар,
    • Эрчүүд 6 сарын хугацаанд бэлгийн хавьтлын үед хамгаалалт хэрэглэх шаардлагатай.

Хураангуй хүснэгт

Пурины дахин ашиглалт (Salvage pathway)

De novo нийлэгжил нь энерги их шаарддаг учраас эсүүд бүрэн задарч амжаагүй чөлөөт пурины сууриудыг дахин ашиглан нуклеотид үүсгэх salvage (дахин ашиглалт) замыг илүүд үздэг.

Гол урвалууд:

• ФРПФ + аденин → аденозин монофосфат (АМФ)
• • Фермент: Аденин-фосфорибозилтрансфераза (APRT)
• ФРПФ + гипоксантин/гуанин → инозин монофосфат (ИМФ) / гуанозин монофосфат (ГМФ)
• • Фермент: Гипоксантин–гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT)

Эдгээр урвалд ФРПФ  нь рибозын бүрэлдэхүүн хэсгийг өгч, чөлөөт пурины суурьтай холбож шууд нуклеотид үүсгэдэг. Энэ нь АТФ, ГТФ зэрэг трифосфат нуклеотидууд руу фосфорилжих замд орох бэлтгэл суурь болдог.

• Клиник ач холбогдол Lesch–Nyhan хам шинж:
• • HGPRT ферментийн генийн мутаци HGPRT ферментийн дутагдлаас үүдэлтэй.
  • X хромосомоор удамших ховор удамшлын эмгэг.
  • Энэ мутаци нь пурины дахин ашиглалтын замыг бүрэн саажуулдаг.
  • Үүний улмаас de novo нийлэгжил хэт идэвхжиж шээсний хүчил их хэмжээгээр үүснэ → гиперурицеми. 
• Гол шинжүүд:

• Оношилгоо:
• • Цусны биохимид шээсний хүчил ихэссэн
  • HGPRT ферментийн идэвх 0–<1% байх
  • Генетикийн шинжилгээгээр HPRT1 генийн мутаци батлагдана.
• Эмчилгээ:
• • Аллопуринол буюу ксантин оксидазын дарангуйлагч → шээсний хүчил багасгана.
  • Биеэ гэмтээх зан үйлийг хянах мэдрэлийн эмчилгээ, сэтгэцийн дэмжлэг
  • Хөдөлгөөн заслын эмчилгээ, туслах хэрэгслүүд ашиглана. 

Пурины задрал

Пурины нуклеотидууд нь шат дараалсан ферментийн урвалын үр дүнд шээсний хүчил болж задарна. Энэ процесс нь пурины цагирагийг бүрэн задлах боломжгүй байдгаас энгийн молекул болгон хуваах бус, исэлдүүлэн тогтвортой нэгдэл болох шээсний хүчил үүсгэх замаар дуусдаг.

• АМФ-ийн задралын зам:
• 1. АМФ → Аденозин
  2. • Фермент: 5'-нуклеотидаза.
     • Үүрэг: Нуклеотидын фосфат хэсгийг гидролизлэн салгаж нуклеозид (аденозин) болгоно.
     • • Алдагдал: Ховор; гэхдээ энэ үе шат блокловол пурины задрал зогсоно.
  2. Аденозин → Инозин.
  3. • Фермент: Аденозин деаминаза (ADA)
     • Үүрэг: Аденозиныг дезаминаци (NH₂ бүлгийг салгах) замаар инозин болгон хувиргана. Ингэснээр NH₃ (аммиак) үүснэ.
     • • Эмгэг жам: ADA дутагдвал → SCID (Severe Combined Immunodeficiency): Т лимфоцит устаж дархлааны хариу үгүй болно. Удамшлын ховор эмгэг.
  3. Инозин → Гипоксантин
  4. • Фермент: Пурин нуклеозид фосфорилаза (PNP)
     • Үүрэг: Инозиныг пурины суурь (гипоксантин) ба рибоз-1-фосфат болгон салгана. Рибоз-фосфат
     • • Эмгэг жам: PNP дутагдвал → дархлаа сулрах
  4. Гипоксантин → Ксантин → Шээсний хүчил
  5. • Фермент: Ксантин оксидаза
     • Үүрэг: Гипоксантин → Ксантин Ксантин → Шээсний хүчил. Электрон, H₂O2 үүсч болно.
     • • Эмгэг жам: Ксантин оксидаза идэвхжил ихсэх → гиперурицеми. Ксантин оксидаза-г аллопуринол-оор хоригловол → шээсний хүчлийн үүсэл буурна, тулай эмчлэгдэнэ.

• ГМФ-ийн задралын зам
• 1. ГМФ → Гуанин
  2. • Фермент: 5'-нуклеотидаза
     • Үүрэг: Фосфат бүлгийг гидролизлэн салгаж нуклеозид  үүсгэнэ. → Фосфатын алдагдал
  2. Гуанин → Ксантин
  3. • Фермент: Гуанин деаминаза
     • Үүрэг: Гуанин дахь амин бүлгийг –NH₂ зайлуулж кето бүлгээр орлуулна. → NH₃ алдагдана.
     • Эмгэг жам: Энэхүү ферментийн дутагдалтай холбоотой өвчин цөөн боловч пурины задрал саатна.
  3. Ксантин → Шээсний хүчил
  4. • Фермент: Ксантин оксидаза
     • Үүрэг: Исэлдэлтийн урвалуудыг явуулж, электрон зөөгчөөр дамжуулан H₂O₂ үүсгэнэ.
     • Эмгэг жам: Идэвхжил нь ихэсвэл: гиперурицеми, тулай Аллопуринол: энэхүү ферментийг хориглон шээсний хүчлийн хэмжээ бууруулна.
• КМФ-ийн задралын зам
• 1. КМФ → Ксантозин
  2. • Фермент: 5'-нуклеотидаза
     • Үүрэг: КМФ-ийн фосфатыг салгаж ксантозин үүсгэнэ.
  2. Ксантозин → Ксантин
  3. • Фермент: Ксантозин фосфорилаза (PNP адил үйлдэлтэй)
     • Үүрэг: Рибоз-1-фосфатыг салгана. → Рибоз-1-фосфат алдагдана Тайлбар: Энэ шатанд нуклеозид → пурины суурь болж задрана.
  3. Ксантин → Шээсний хүчил
  4. • Фермент: Ксантин оксидаза → Дээрх адил.

Хураангуй